I fattori favorenti

1. Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti • I fattori favorenti Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona diego.peroni@univr.it

2. Fattori favorenti il recidivare di Infezioni Respiratorie Ricorrenti

3. Fattori costituzionali

4. Fattori costituzionali • Adeguata risposta a stimoli proteici • Deficitaria risposta a stimoli polisaccaridici • IgA secretorie: produzione • dai 3 mesi e lento incremento

5. Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie  numero  sede anatomica • decorso • età di esordio • etiologia

6. Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie: approfondimento diagnostico Onestrikingfindingsisthat the majorityofcausesofrecurrent pneumonia in children are alreadyknownbefore. Forexample, psychomotorretardationwithfeedingproblems and gastroesophagealreflux and congenitalheartdisease are common causesofrecurrent pneumonia in children, butthese are alreadyknownwhen the childpresentswithrecurrent pneumonia. In suchcases, thereis no needtopursueanotherunderlying cause forrecurrent pneumonia.

7. Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti • I fattori favorenti • Immunodeficit ? Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona diego.peroni@univr.it

9. Otiti ricorrenti Mostof the patientshad a historyofrecurrentotitis at the timeofdiagnosis, whichwhencombinedwith the physicalfindingofmarkedlydecreased or absenttonsils and cervicallymphnodes, couldhavealertedphysiciansto the diagnosisof XLA. (J Pediatr 2002; 141:566-71)

10. Tonsilliti ricorrenti: PFAPA PF:Periodicfever (Febbre elevata) A:Aphthousstomatitis (Stomatite aftosa) P: Pharingitis (Faringotonsillite) A:CervicalAdenitis (Adenopatia laterocervicale)

11. Tonsilliti ricorrenti: PFAPA • - Età di esordio < 5 anni • Normalità intercritica • Estrema regolarità (periodo intervallare fisso) • Indici infiammatori elevati nella fase acuta • Mancata risposta all’antibiotico • SBEGA negativa • Evoluzione: risoluzione spontanea • Terapia: • - monodose steroidi • - tonsillectomia

12. Distribution of Pneumonia localization Although the initial approach to additional investigations may be guided by localizations of the recurrent pneumonias clinicians should bear in mind that this paradigm is a rule of thumb rather than an evidence-based clinical guideline.

13. Le due componenti dell'immunità INNATA Risposta immediata e generalizzata. • Macrofagi • Granulociti • Neutrofili • Basofili • Eosinofili • NaturalKillers ADATTATIVA Risposta tardiva e specifica. • Linfociti • Linfociti B Immunità Umorale • Linfociti T Immunità Cellula-Mediata Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie.”

14. Popolazioni linfocitarie nel sangue periferico LINFOCITI + + + + CD3 CD19 CD16 56 TCR/ TCR / + + 90-95 % CD3 5-10 % CD3 B linfociti 5-10 % dei linfociti totali + + CD4 CD8 40-60 % dei linfociti totali 20-40 % dei linfociti totali NK 5-15 % dei linfociti totali T linfociti 65-80 % dei linfociti totali

15. Classificazione delle Immunodeficienze primitive Immunodeficienze umorali (50%) Immunodeficienze combinate (30%) Immunodeficienze da difetto dei fagociti (10%) Immunodeficienze da deficit Complemento (2%) Immunodeficienze associate a Sindromi (8%)

16. Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie: approfondimento diagnostico • Anamnesi • Esame obiettivo • Accertamenti immunologici: • Esame emocromocitometrico • Immunoglobuline sieriche • Sottopopolazioni linfocitarie • (CD3, CD4, CD8, CD19, DR, CD16) • Ab anti-Tetano, Ab anti-epatite, Ab antipneumococco • DHR 123 • Ig E totali

17. Specific antibody deficiency in children with chronic wet cough. Lim, Arch Dis Child 2012;97:478 % children failed to mount an adequate antibody response, consistent with SAD • Prevalence of specific polysaccharide antibody deficiency (SAD). • 24 children with chronic wet cough. • Antibody levels to 13 pneumococcal serotypes measured following vaccination with the unconjugated pneumococcal polysaccharide vaccine, Pneumo23. 60 - 50 – 40 – 30 – 20 – 10 – 00 58%

18. Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti • I fattori favorenti • Immunodeficit ? • Ipo/agammaglobulinemia Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona diego.peroni@univr.it

19. Microrganismi e Parassitismo

20. Difetti anticorpali • Infezioni da patogeni piogeni • Haemoph. Influenzae, • Str. Pneumoniae, • Pseudom. aeruginosa)

21. Immunodeficienze primitive a prevalente difetto dei Linfociti B •Esordio all’anno di età; • Infezioni ricorrenti a carico di alte e basse vie aeree (otite,sinusite, bronchiti, broncopolmoniti); •Infezioni da patogeni piogeni (Haemoph.Influenzae,Str. Pneumoniae, Pseudom. aeruginosa)

22. Indicazioni cliniche che orientano il sospetto diagnostico verso un deficit dei linfociti B • Infezioni ricorrenti o gravi da batteri invasivi extracellulari • (sono particolarmente frequenti otiti, polmoniti, sepsi e meningiti) che esordiscono dopo i primi sei mesi di vita (agammaglobulinemia X-recessiva); • Segni di insufficienza polmonare cronica (orientano verso il deficit selettivo di IgA o ipogammaglobulinemia comune variabile); • Infestazioni intestinali ricorrenti da Giardia lamblia accompagnate o meno da infezioni recidivanti delle vie aeree superiori e inferiori (deficit selettivo di IgA o ipogammaglobuilinemia comune variabile); • Insorgenza di poliomielite paralitica in seguito a vaccinazione con vaccino antipolio di Sabin (agammaglobulinemia X-recessiva); • Nanismo armonico e infezioni ricorrenti nel maschietto (ipogammaglobulinemia congenita X-recessiva con deficit di ormone della crescita).

23. Bassi livelli di Ig sieriche Accertamenti immunologici: - Emocromo - Immunoglobuline sieriche - Sottopopol. linfocitarie - Risposta anticorpale specifica Agamma/ipogamma con T+ e B- (<2%) Agamma/ipogamma con T+ e B+ Ipogammaglobulinemia Agamma X-recessiva AgammaAutos. recessiva Risposta agli stimoli antigenici Normale Difettiva Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia Deficit di IgA Immunodeficienza Comune Variabile Immunodefic. con IperIgM

24. Ipotesi diagnostiche suggerite dai livelli di immunoglobuline sieriche

25. Profilo immunologico dei principali difetti anticorpali

26. Immunoglobuline sieriche

27. AGAMMAGLOBULINEMIA X-RECESSIVA (XLA)  Immunodeficienza primitiva di tipo umorale.  Incidenza di 1:100.000 nati vivi. Difetto genetico: mutazioni del gene BTK.  Colpisce i maschi ed è caratterizzata da:  bassi/assenti livelli di immunoglobuline sieriche  assenza di linfociti B circolanti e  immunità cellulo mediata nella norma.

28. Dosaggio Immunoglobuline sieriche Livello di immunoglobuline sieriche inferiori al valore medio –2DS per l’età

29. Bassi livelli di Ig sieriche Accertamenti immunologici: - Emocromo - Immunoglobuline sieriche - Sottopopol. linfocitarie - Risposta anticorpale specifica Agamma/ipogamma con T+ e B- (<2%) Agamma/ipogamma con T+ e B+ Ipogammaglobulinemia Agamma X-recessiva AgammaAutos. recessiva Risposta agli stimoli antigenici Normale Difettiva Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia Deficit di IgA Immunodeficienza Comune Variabile Immunodefic. con IperIgM

30. AGAMMAGLOBULINEMIA X-RECESSIVA (XLA) APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO: • Esame emocromocitometrico • Immunoglobuline sieriche • Sottopopolazioni linfocitarie

31. Valori normali delle Immunoglobuline in rapporto all’età

32. SOTTOPOPOLAZIONI LINFOCITARIE Valori normali nelle diverse età I valori sono espressi come media di cellule/ul (%) ed intervalli di confidenza da 5 a 95

33. Valori normali delle Sottopopolazioni linfocitarie Valori di linfociti B circolanti (CD19 o CD20) inferiori al 2%

34. Protocollo AIEOP XLA: Patologie principali alla diagnosi %

35. Protocollo AIEOP XLA: Patologie principali alla diagnosi %

36. IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (CVID) • Incidenza 1:10.000 -Difetto sconosciuto che coinvolge sia i linfociti B che i T con ipogammaglobulinemia • -Esordio precoce o tardivo e quadro clinico caratterizzato da: • Infezioni ricorrenti polmonari e GI (H.Pilory) • Malattie autoimmuni (50% dei pazienti) • Aumentata incidenza di neoplasie (linfomi e carcinomi gastrici) • Complicanza a lungo termine più frequente: broncopneumopatia cronica

37. IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (CVID) Follicolo linfatico normale Numero normale di linfociti B circolanti Ipogammaglobulinemia

38. Bassi livelli di Ig sieriche Accertamenti immunologici: - Emocromo - Immunoglobuline sieriche - Sottopopol. linfocitarie - Risposta anticorpale specifica Agamma/ipogamma con T+ e B- (<2%) Agamma/ipogamma con T+ e B+ Ipogammaglobulinemia Agamma X-recessiva AgammaAutos. recessiva Risposta agli stimoli antigenici Normale Difettiva Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia Deficit di IgA Immunodeficienza Comune Variabile Immunodefic. con IperIgM

39. DEFICIT DI IgA: Definizione Condizione caratterizzata da bassi livelli sierici di IgA con livelli sierici di IgG e IgM normali e senza alterazioni dell’immunità cellulo-mediata. Frequenza: 1/200 – 1/1000 Deficit assoluto:la presenza di livelli di IgA< 5 mg/dl; assenza di Ig secretorie; Deficit parziale:la presenza di livelli di IgA> 5 mg/dl, ma inferiori ai livelli normali per l’età, Ig secretorie presenti.

40. DEFICIT ASSOLUTO DI IgA: Clinica Molti soggetti sono asintomatici! Associazioni cliniche: Infezioni Allergopatie Enteropatie Malattie autoimmuni Celiachia (5% dei celiaci) Tumori

41. DEFICIT ASSOLUTO DI IgA: Prognosi • Per i bambini con infezioni respiratorie recidivanti e severe: • - Antibioticoprofilassi • - Fisiokinesiterapia respiratoria • Per i bambini con patologie associate: • -la normale terapia specifica • La prognosi è nel complesso molto buona. • Deficit parziali 50% di risoluzione entro i 14 anni. Predisposizione a sviluppare Immunodeficienza Comune Variabile.

42. Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti • I fattori favorenti • Immunodeficit ? • Ipo/agammaglobulinemia • ID dei fagociti o combinato grave Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona diego.peroni@univr.it

43. Infezioni da funghi (Aspergillus species, Candida species, etc.)

44. Infezioni da batteri (Staphilococcus aureus, Serratia marcescens)

45. DIFETTI DEI FAGOCITI

46. MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA (CGD) • Frequenza: circa 1/200.000 nati vivi; • Genetica: - X-recessiva (60% dei casi) • - autosomica recessiva • Esordio nei primi mesi di vita; • Infezioni con evoluzione granulomatosa delle lesioni: polmonite, linfoadenite, osteomielite, ascesso epatico, infezioni SNC e renali; • Infezioni da batteri (Staphilococcus aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas) e da funghi (Aspergillus species, Candida species); • Terapia: profilassi infezioni, TMO.

47. MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA (CGD) • Test di ossidazione della DHR 123 Controllo Paziente

48. Immunodeficienze combinate gravi • Infezioni virali persistenti e/o severe (interstiziopatie) • Infezioni da miceti (candida, aspergillo) • Infezione da Pneumocistis • Disseminazione del BCG

49. Alterazioni di numero e/o funzione a carico sia dei T che dei B linfociti; Incidenza 1:50000 nati vivi; Abnorme suscettibilità alle infezioni, decorso grave e resistente alle terapie sin dai primi giorni di vita; Infezioni politopiche e sostenute da germi diversi: batteri, virus, funghi, protozoi, germi opportunisti; Familiarità ( bambini morti in tenera età); Terapia : TMO , Terapia genica. IMMUNODEFICIENZE COMBINATE GRAVI

50. CLASSIFICAZIONE E FISIOPATOLOGIA DELLE IMMUNODEFICIENZE COMBINATE