On the Complexity of Fundamental Problems in Pedigree Analysis

1. On the Complexity of Fundamental Problems in Pedigree Analysis Antonio Piccolboni, Dan Gusfield Seminar „Aktuelle Themen der Bioinformatik“ Martin Löwer Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt a.M. Fachbereich für Biologie und Informatik

2. Inhalt • Motivation • Stammbäume • Problemstellungen • Einschränkungen des Modells • MaxP ist NP-hart • Approximierung von MaxP • Die Klasse #P • MP ist #P-hart • Diskussion der Ergebnise Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

3. 1. Motivation • Hohe Beduetung der Analyse von Stammbaumdaten • Es ist keine worst-case-effiziente Methode für die Berechnung von Wahrscheinlichkeiten in Stammbäumen bekannt Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

4. 1.1 Zu Zeigen: • Geringe Abweichungen von den Fällen, in denen effiziente Berechnungen möglich sind, führen zur NP-Härte • Approximation nur bis zu einem exponentiellen Faktor möglich Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

5. 2. Stammbäume • Ein Stammbaum ist ein gerichteter, azyklischer Graph, der Grad der eingehenden Kanten ist bei jedem Knoten 0 oder 2 und der zugehörige Heiratsgraph ist bipartit. • Der Heiratsgraph eines gerichteten Graphen G = (V,E) ist ein ungerichteter Graph H = (V,E*) mit E* = {(v,w) : v,w V und  z V : (v,z)  E  (w,z)  E)} • Zyklen im ungerichteten Stammbaum: Inzucht und Zwillinge • Unterscheidung der Individuen in Gründer und Nichtgründer Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

6. 2.1 Stammbäume • Bekannte Algorithmen: • Lander und Green (1987) • Elston und Steward (1971) • Bisherige Annahme: Inzestzyklen sind die größte Problemquelle Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

7. 2.2 Stammbäume • Komplette Probleminstanz beinhaltet noch zwei Zufallsvariablen pro Knoten: Phänotyp und Genotyp • Probleme der Stammbaumanalyse entstehen durch fehlende Werte für diese Variablen Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

8. 2.3 Stammbäume • Verteilung der Zufallsvariablen: • P(gi) Wahrscheinlichkeitsverteilung des Genotyps von Gründer i • P(gi|gv(i),gm(i)) Wahrscheinlichkeitsverteilung des Genotyps von Nichtgründer i • P(yi|gi) Wahrscheinlichkeitsverteilung des Phänotyps von Individuum i • P(gi|gv(i),gm(i)) muß genetische Realität wiederspiegeln, wird daher oft durch einfache Regeln der Mendelgenetik beschrieben Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

9. 2.4 Stammbäume • Gesamtwahrscheinlichkeit eines Stammbaums, bzw. der Score: P(G,Y) = Gründer iP(gi) P(yi|gi) Nichtgründer iP(gi|gv(i),gm(i)) P(yi|gi) Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

10. MaxP - Maximale Wahrscheinlichkeit: Gegeben sei ein Stammbaum mit Ws‘keitsverteilungen und einer Teilmenge G* der Genotypen G bzw. Y* Phänotypen Y. Berechne max G\G*,Y\Y* P(G,Y) MP - Marginale Wahrscheinlichkeit: Gegeben sei ein Stammbaum mit Ws‘keitsverteilungen und einer Teilmenge G* der Genotypen G bzw. Y* Phänotypen Y. Berechne P(G*,Y*) =  G\G*,Y\Y* P(G,Y) 3. Die Probleme Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

11. 4. Einschränkungen des Modells • Beschränkung auf Spezialfälle, die in allen anderen Modellen enthalten sind: • Ein Locus • Zwei Chromosomen • Zwei Allele (A und a) • Phänotyp wird vernachlässigt, da 1 zu 1 vom Genotyp abhängig • Einfaches Mendel‘sches Verebungsmodell ohne Mutationen • Keine Inzestzyklen Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

12. 5. MaxP ist NP-hart • Beweis durch Reduktion von 3-MIS (Garey et al., 1976) • 3-MIS: Maximale unabhänige Knotenmenge in einem Graphen G = (V,E), wobei der maximale Grad eines Knotens drei ist • Im Folgenden sei e = |E| und v = |V|, die Elemente von V werden mit 1,2,....,v benannt, die Lösung von 3-MIS(G) sei s Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

13. 5i, aa 5i+2 5i+4, AA 5i+1, Aa 5i+3 5i+2 5j+3 5i+3 5j+2 {i, j}, Aa {i, j}*, Aa 5.1 Reduktion G  MAXP(G) Für jeden Knoten i  V: Für jede Kante {i, j}  E: Insgesamt l = 5v + 2e Individuen Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

14. 5.2 Wahrscheinlichkeitsverteilung in MAXP(G) • Verteilung für die Gründer: • P(a) = 1/3 • P(aa) = 1/9 • P(Aa) = P(AA) = 4/9 • Wahrscheinlichkeiten stimmen mit dem Hardy-Weinberg-Gesetz überein Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

15. 5.3 Beobachtungen • Eine Lösung von MAXP(G), die den Wert 0 annimmt, heißt degeneriert • Wenn eine Lösung von MAXP(G) einen Score von größer als 0 hat, gilt folgendes: •  i  V : weder 5i+2 noch 5i+3 hat den Genotyp aa •  (i, j)  E : 5i+2 und 5j+3 können nicht beide den Genotyp AA annehmen •  i  V : wenn 5i+2 den Genotyp AA hat, muß 5i+3 auch AA haben Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

16. 5.4 Der Score von MAXP(G) • Eine degenerative Belegung kann nicht optimal sein, denn: 1 Score(MAXP(G)) > 0 36v 22e-2v Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

17. 5.5 Der Score von MAXP(G) • Sei s = |{i  V: 5i+2 ist mit AA belegt}|, dann hat MAXP(G) genau folgenden Score: • Es gilt dann folgendes: • Wenn s die Größe des MIS in G ist, dann hat die optimale Lösung von MAXP(G) mindestens den Wert des obigen Bruchs • Wenn eine Lösung von MAXP(G) einen Score von größer 0 hat, dann ist {i  V: 5i+2 ist mit AA belegt} eine unabhängige Knotenmenge • Wenn die optimale Lösung von MAXP(G) obigen Score hat, dann ist die Größe der maximalen unabhänigen Knotenmenge in G mindestens s 1 36v 22e-2v-2s Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

18. 1 36v 22e-2v-2s 5.6 Der Score von MAXP(G) • Werden die vorherigen Beobachtungen kombiniert, gilt: Genau dann wenn der Score von MAXP(G) gleich ist, ist s die Größe der maximalen unabhängigen Knotenmenge in G. Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

19. 6. Approximieren von MAXP • 3-MIS ist von einem Polynominalzeit-Algorithmus nur bis zu einem Faktor von 1,0005 approximierbar, d.h wenn s* die optimale Lösung ist, ist ist s*/s größer als c = 1,0005 (Berman und Karpinski, 1999) • Wir betrachten zuerst den negativen Logarithmus zur Basis 2 von MAXP Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

20. 6.1 Approximieren von MAXP • Durch die Beschränkung des Grades der Knoten gilt: s* > v/4 und e  3v/2 • Die Approximationsrate R von log-MAXP ist dann 1.000071393 Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

21. 6.2 Approximieren von MAXP • Durch die vorherigen Ergebnisse kann man den Score von MAXP(G) folgendermaßen abschätzen: 1 Score(MAXP(G)) < 2/8(R-1)l-2R+2 l = 5v+2e  = 6 ld 3 -2 Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

22. 6.3 Approximieren von MAXP • Das bedeutet: Das Verhältnis vom optimalen Score zu dem besten durch einen eff. Algorithmus berechenbaren wächst exponentiell mit l, der Stammbaumgröße Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

23. 7. Die Klasse #P • Ein Sprache gehört zur Klasse #P, wenn die Anzahl ihrer Lösungen von einer NTM in polynomineller Zeit berechnet werden kann • #P-Härte ist analog zur NP-Härte durch die polynominelle Reduktion definiert Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

24. 8. MP ist #P-hart • Beweis durch Reduktion von #IS (Dyer und Greenhill, 2000) • #IS: Berechne die Anzahl der unabhänigen Knotenmengen in einem Graphen G = (V,E) mit einem maximalen Knotengrad von 3 • Im Folgenden sei e = |E| und v = |V|, die Elemente von V werden mit 1,2,....,v benannt, die Lösung von #IS sei S Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

25. 8.1 Reduktion G  MP(G) Für jeden Knoten i  V: 3i, AA 3i+2, Aa 3i+1 Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

26. 8.2 Reduktion G  MP(G) Für jede Kante {i, j}  E: ({i, j},0), AA 3i+1 ({i, j},3), Aa ({i, j},6), Aa 3j+1 ({i, j},9), AA ({i, j},1) ({i, j},2) ({i, j},7) ({i, j},8) ({i, j},4), AA ({i, j},5), Aa Insgesamt 3v + 10e Individuen Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

27. 8.3 Wahrscheinlichkeitsverteilung in MP(G) • Verteilung für die Gründer wie im vorherigen Beweis • P(AA3i+1)= P(Aa3i+1)=1/2, i  {1,...,v} • Marginale Wahrscheinlichkeiten für das Kantengadget in Abängigkeit von 3i+1 und 3j+1: Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

28. 8.4 Marginale Wahrscheinlichkeiten für die Vorfahren von ({i, j},4) Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

29. 8.5 Marginale Wahrscheinlichkeiten für die Vorfahren von ({i, j},5) Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

30. 8.6 Beobachtungen • Falls der Score von MP(G) größer als Null ist, gilt: •  i  V: Genotyp von 3i+1 ist nicht aa •  {i,j}  E: Genotyp von 3i+1 und 3j+1 ist nicht bei beiden AA Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

31. 8.7 Der Score von MP(G) 3e Score(MP(G)) = S  2v + 5e S = Lösung von #IS(G) Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"

32. 9. Diskussion der Ergebnisse • NP-Härte gilt auch für komplexere Modelle • Beschränkung der Worst-Case Laufzeit von Algorithmen • Ausschluß der Spezialfälle beim Algorithemndesign • Auch der Ausschluß von Inzestzyklen kann zu hoher Komplexität führen • Bei MaxP sind die Ergebnisse von effizienten Algoryithmen teilweise unbrauchbar (solange P  NP) Seminar "Aktuelle Themen der Bioinformatik"