Андрей Яковлев , к . м . н. Менеджер по научному сотрудничеству и развитию

1. Программы AbbVie по развитию R&D в РФ.Регуляторныеи Mедицинскиеаспектывзаимозаменямостибиопрепаратов и биоаналогов. Андрей Яковлев, к.м.н. Менеджер по научному сотрудничеству и развитию “Научное кафе”, Royal Bar. MOCКВА,30 MAЯ 2013 г.

2. ABBVIE: глобальнаябиофармацевтическая компанияБиопрепаратыибиоаналогиВзаимозаменяемостьи замещение:ОпределениеРегуляторные перспективыКлинические перспективыНаучные проекты AbbVie в РФЗаключение

3. ABBVIE: глобальная биофармацевтическая компания Subhead Calibri 14pt, White

4. О компании AbbVie 1 января 2013 г. Разделение с компанией Abbott AbbVie начинает работу как независимая глобальная биофармацевтическая компания 2 января 2013 г. Начало торгов AbbVie на Нью-Йорской фондовой бирже (тикер ABBV) и NYSE Euronext Paris 4

5. AbbVie – глобальная биофармацевтическая компания ТРАДИЦИОННАЯ ФАРМА БИОФАРМА БИОТЕХНОЛОГИИ Экспертиза, финансовая стабильность и ресурсы для эффективной коммерциализации передовой терапии Сфокусированность, культура и дух инноваций – для передовых научных достижений 5

6. Two Phases to the AbbVie Branding Initiative НОВАЯ КОМПАНИЯ БОГАТОЕ НАСЛЕДИЕ МЫ УВЕРЕНЫ, ЧТО МИР НУЖДАЕТСЯВ НОВЫХ ПОДХОДАХ К РЕШЕНИЮ СОВРЕМЕННЫХ ПРОБЛЕМ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ:ОТ ОСТРЫХ, ОПАСНЫХ ДЛЯ ЖИЗНИ СОСТОЯНИЙ ДО ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 6

7. НОВАЯ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПАНИЯ AbbVieсочетает экспертизу, структуру, богатый опыт лидирующей фармацевтической компании с давней историей, инновационные биотехнологии. Наш портфель препаратов, в том числе биологических, помогает решать некоторые из наиболее сложных мировых нерешённых задач медицины,что делает нас лидерами в борьбе с заболеваниями. Наша компетентность и дух инноваций приведут к новым открытиям, а наши коммерческие возможности позволят использовать эти передовые разработки для улучшения здравоохранения во всем мире.

8. AbbVie в мире • в 170 странахмира препараты компании доступны пациентам • 21 000 сотрудников во всем мире • 90стран присутствия • 15научно-исследовательских и производственных центров Терапевтические области (существующие и на стадии разработок): • ВИЧ • Ревматоидный артрит • Болезнь Крона • Псориаз • Болезнь Паркинсона • Гепатит С • Болезнь Альцгеймера • Заболевания почек • Онкология

9. Портфель перспективных разработок 20 молекул на промежуточных и завершающих этапах клинических исследований Новые разработки в области вирусологии, иммунологии, неврологии, онкологии Число новых молекулярных соединений УТРОИЛОСЬ за последние несколько лет 9

10. AbbVie в России Инновационные продукты Количество сотрудников 220 7 Количество городов, где доступны препараты компании Программы сотрудничества 20 257 Энтони Вонг Генеральный директор компании AbbVie в России Более 15 лет в фармацевтической отрасли • Направления: • ВИЧ • Ревматоидный артрит • Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция • Болезнь Крона • Псориаз • Заболевания почек • Ингаляционная анестезия ПРИВЕРЖЕННОСТЬ РОССИИ ПОМОГАТЬ российским пациентам поддерживать и сохранять здоровье в течение жизни УВЕЛИЧИВАТЬ продолжительность жизни ВЫВОДИТЬ НА РЫНОК инновационные препараты в ключевых терапевтических областях ПРИНОСИТЬ эффективные результаты пациентам и обществу ПОДДЕРЖИВАТЬ приоритеты стратегии Фарма2020 • Улучшение стандартов лечения • Инновации: R&D, образование • Локализация

11. ABBVIE: глобальнаябиофармацевтическая компанияБиопрепаратыибиоаналогиВзаимозаменяемостьи замещение:ОпределениеРегуляторные перспективыКлинические перспективыНаучные проекты AbbVie в РФЗаключение

12. Моноклональные антитела: что это такое Маленькая молекула (Аспирин: 21 атом) Первое поколение (1.0) биологических препаратов (Инсулин: 787 атомов) Второе поколение (2.0) биологических препаратов (Моноклональное антитело: 168818321 атом)

13. 1IGT Moлекулярнаямногогранностьбиопрепаратов Кларитромицин (Клацид™) Вальпроевая к-та (Депакин™) MВ: 747.95Формулa: C38H69NO13 MВ: 144.2Формулa: C8H16O2 Структура антитела Эритропоетин чел. (EПОГЕН™) MВ: 148,683.5Формула: C6,440H9,928N1,704O2,011S56 MВ: 18,464.5Формулa: C821H1331N233O238S5

14. Структура антител • Четыре легких цепи • Восемь тяжелых цепей • Четыре дисульфидных соединения между цепями • Двенадцать дисульфидных соединений внутри цепей Mолекулярный вес: 148,683.5 [g/mol]Moлекулярная формула: C6,440H9,928N1,704O2,011S56

15. GlcNAc GlcNAc Gal Gal Man Man Fuc Fuc NeuAc NeuAc Гликозилирование антител • N-связаныйолигосахарид • - Естественно возникающаяпост-трансляционнаямодификация • СтабилизируетCH2 • Важно для определения функционального эффектора • Влияет наpK NA2F/Gal 2 Mолекулярный вес: 148,683.5 [g/mol]Moлекулярная формула: C6,440H9,928N1,704O2,011S56

16. Гетерогенность антител • Првичные модификации • Гетерогенность N-окончаний • Варианты деления • Мутации и мистрансформации • Хмические различия • Met окисление • Asnдеамидирование • Изомеризация • Thioetherприсоединение • Свободные–SH • Дисульфидные повреждения • Воздействие пироглютамата • Пост-трансляционныемодификации • O-связанноегликоформирование • Гликозилирование • Расщепление C-окончаний Mолекулярный вес: 148,683.5 [g/mol]Moлекулярная формула: C6,440H9,928N1,704O2,011S56

17. Стабильность антител • Физическаястабильность • Aггрегация • Фрагментация • Стабильность высоких концентраций • Термодинамическая стабильность • Химическая стабильность • Помутнение • Вязкость Mолекулярный вес: 148,683.5 [g/mol]Moлекулярная формула: C6,440H9,928N1,704O2,011S56

18. 6440 атомов углерода сложно контролировать • Была детально изучена структура только для ескольких антител • Детальная иформация о структуре доступна крайне редко, хотя она крайне необходима для разработок • Часто возникающие различия в субпопуляциях молекул затрудняют дальнейшие аналитические исследования Как это отражается в клинике? Mолекулярный вес: 148,683.5 [g/mol]Moлекулярная формула: C6,440H9,928N1,704O2,011S56 Мы не знаем до завершения клинических исследований! Harris LJ, Larson SB, Hasel KW, McPherson A. Biochemistry. 1997 Feb 18;36(7):1581-97.

19. Различные посттрансляционные модификации могут значительно изменять белок Группы карбогидратов Vlasak J, et al. Identification and characterization of asparagine deamidation in the light chain CDR1 of a humanized IgG1 antibody. Anal Biochem 2009; 392:145-54 • Посттрансляционные изменения могут включать: • Гликозилирование • Ацилирование • Окисление • Дезаминирование • С-концевое усечение • N-концевую модификацию • Гликирование • Сульфатирование • Метилирование • Фосфорилирование • и т.д. • Гликозилирование (добавление группы сахаров) является частой посттрансляционной модификацией и может оказывать большое влияние на эффекты белка в организме

20. Aминокислота Свойства белкавысоко зависят от его финальной конфигурации Крупные белковые структуры в идеале идентичны Пoст-трансляционныемодификацииразличаются } Mеханизм(ы) действия? ФK/ФД? Распределение в тканях? Эффективность? Безопасноть? Иммуногенность? Modified from Access Excellence of the National Health Museum (http://www.accessexcellence.org/) Protein Science of Biosimilars. Nephrol Dial Transplant (2006)[Suppl 5]: v4-v8

21. Различные биофизические характеристики готового продукта Оба могут использовать одинаковую последовательность генов Различные векторы для генных вставок Два различных производителя = Два различных биологических продукта Типичный процесс производства белка НАЧАЛО ОКОНЧАНИЕ Различные условия ферментации/ культивирования Различный процесс обработки Различные клетки для синтеза белка

22. Значениепроизводства биопрепараратов и биоаналогов • Для возпроизводства идентичной продукции компания оригинатор проводит тестирование каждого шага процесса производства каждой упаковки Культура клеток Очистка Финальная упаковка Хроматография1, 2, 3 Различная фильтрация Банк клеток Биоректор Выращивание Концентрация Упаковка Инноватор: контроль информации на каждом этапе Доступность для коприрования: финальный продукт

23. Реальные проблемы - аналитика Несмотря на то, что первичная и вторичная структура оригинального продукта и биоаналога были идентичны, были выявлены различия в относительной доле гликанов в результате посттрансляционной модификации. Манноза N-ацетилглюкозамин Сиаловая кислота Галактоза Фукоза Метка 2 Ат Минут Минут Jacob J. IDMA/IPC/USP 9th Annual Scientific Meeting, 18-19 Feb, 2010, Mumbai, India. 23

24. Доклинические сравнительные исследования и анализы • Средства для всестороннего изучения свойств сложных белков на функциональном уровне • Могут включать • Исследования in vitro (в лаборатории/пробирке) • Исследования in vivo: на соответствующих/чувствительных видах животных • Предназначены для выявления различий в реакциях между биоаналогом и оригинальным биопрепаратом, а не только эффективности препарата как таковой

25. Внутриклеточный этап: Доклиническое сравнение биопрепарата (Эпрекс) и различных биоаналогов «Отпечатки пальцев» у «одинаковых» биопрепаратов могут быть различными Катод Анод Образец Эпрекс=E; другие дорожки содержат различные«биоаналоги»

26. Если эффекты препарата реализуются за счет нескольких механизмов действия (МД) , сходный клинический эффект биоаналогадолжен быть показан для каждого МД Активация эффекторных механизмовОпосредованная антителами клеточная цитотоксичность (Пример: Ритуксимаб) • Ингибирование передачи сигнала или активации рецептора • Ингибирование связывания с лигандом (Пример: Цетуксимаб) • Индукция интернализации рецептора (Пример: IGF-1R-Abs) • Ингибирование димеризации рецептора (Пример: Пертузумаб) • Ингибирование удаления рецептора (Пример: Трастузумаб) NK-клетка Индукция апоптоза(Пример: Ритуксимаб) Активация комплемента(Пример: Ритуксимаб) Клетка опухоли Т-клетка Активация Т-клеток(Пример: Катумаксомаб) Действие на токсины(Пример: Т-DM1) Блокирование связывания с лигандом(Пример: Бевацизумаб) Hasmann, M. et al. (2009) в модификацииKresse G.B., EMEA Workshop on Biosimilar Monoclonal Antibodies, July 2, 2009

27. ABBVIE: глобальнаябиофармацевтическая компанияБиопрепаратыибиоаналогиВзаимозаменяемостьи замещение:ОпределениеРегуляторные перспективыКлинические перспективыНаучные проекты AbbVie в РФЗаключение

28. Прямые сравнительные клинические исследования • Что это такое: • Прямые сравнительные клинические исследования и (предпочтительно) исследования эквивалентности у пациентов • Что они включают • Исследования безопасности и эффективности • Данные о безопасности, полученные у достаточного количества пациентов и позволяющие сравнить природу, тяжесть и частоту нежелательных явлений • Что может пойти не так? • Различныевопросы безопасности и эффективности • Повышенный риск инфекций • Злокачественные новообразования • Аддитивные, мультипликативные или метаболические взаимодействия • Физиологическое повреждение • Другие…

29. Прямые сравнительные клинические исследования • Что может пойти не так? • Иммуногенность: (обычно ожидается исследование продолжительностью не менее 12 месяцев) • Антитела к препарату могут снижать терапевтический эффект. • Антитела к препарату могут изменять выведение препарата из организма и усиливать терапевтический эффект и/или нежелательные явления • Антитела к продукту могут провоцировать аллергические реакции, анафилаксию или сывороточную болезнь • Возможно образование аутоантител к эндогенным белкам организма

30. Вопросы иммуногенности Стандартная информация о назначении ингибиторов ФНО (США): • Наблюдаемая частота образования антител (в том числе нейтрализующих), положительных результатов лабораторных исследований в значительной степени зависит от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность метода исследования, методологию исследования, подготовки образца крови, времени забора образца крови, сопутствующей терапии и фоновых заболеваний. • По этим причинам сравнение частоты образования антител к данному ингибитору ФНО с частотой образования антител к другим продуктам может быть некорректным

31. Проблемы, выявленные в исследованиях биоаналогов у человека

32. Биопрепараты - важные замечания • Высоко иммуногенные и сложно разрабатываемые • Во многих случаях механизм действия очень трудно определить или понять • Исследования на животных дают мало информации или не имеют значения для прогнозирования иммуногенности у людей • Таким образом регистрация показаний для биопрепаратов должна быть разрешена, только если для каждого показания проведены клинические исследования

33. Какое показание и популяция пациентов «самые чувствительные»? Частота образования антител к препарату при различных показаниях*: RA = ревматоидный артрит; ПсА = псориатический артрит; АС = Анкилозирующий спондилит; ЮИА = ювенильный идиопатический артрит, БК = болезнь Крона; Пс = псориаз; MTX = метотрексат, ИМ = Иммуномодулятор(ы); IFX = Инфликсимаб * проценты в инструкции к препарату ХУМИРА в США не указаны Источник: Инструкция к препарату ХУМИРА в США; последнее обращение 18-

34. Взаимозаменяемость • Важные факторы: • Результаты безопасности во время разработки биоимиляров • Полные знания о безопасности референтного продукта • Риск иммуногенности (частотаивыраженность для антител к препарату) • Безопасность и переносимость для различныхпоказаний • Субпопуляции с различной эффективностью и безопасностью (педиатрия и т.д.) • Статистическая достоверность эффективности и безопасности

35. Взаимозаменяемость – Дизайн исследования1 • Исследование по переводу: • Для хронических исследований должны быть исследованы группы «naïve patients»и пациентов на стабильной терапии Биоаналог Референтный продукт

36. Взаимозаменяемость – Дизайн исследования2 • Исследование по многократному переводу: • Сложности: • Длительный период полувыведения многих биопрепаратов • Этическая составляющая длительного периода «отмывания» • Изменения клинического статуса пациента с течением времени Референтный препарат Биоаналог

37. ABBVIE: глобальнаябиофармацевтическая компанияБиопрепаратыибиоаналогиВзаимозаменяемостьи замещение:ОпределениеРегуляторные перспективыКлинические перспективыНаучные проекты AbbVie в РФЗаключение

38. R&D проекты AbbVie в РФ • Поддержка госпрограммы Фарма 2020: • Новые молекулы • Академическое сотрудничество • Образовательное сотрудничество

39. Образовательные проекты2013– Школа AbbVie R&D • Концепция: • Покрытие научной аудитории ведущих фармкластеров • Сделать AbbVie лучшим и наиболее инновативным партнером российского R&D сообщества через лучшее качество образовательных программ • Приглашение европейских профессоров в РФ

40. Образовательные проекты2013 – Школа AbbVie R&D • НачальноеR&D образование: • Биостатистика, принципы доказательной медицины и клинических исследований, стандарты биоэтики. • Углубленное образование поR&D : • Планирование проектов в области R&D ,контроль выполнения и менеджмент проектов. Углубленные специализированные курсы R&D. • Стажировки: • Стажировки для ученых специалистов вовлеченных в программу Фарма 2020 (токсикологи, разработчики ЛС, химики).

41. ABBVIE: глобальнаябиофармацевтическая компанияБиопрепаратыибиоаналогиВзаимозаменяемостьи замещение:ОпределениеРегуляторные перспективыКлинические перспективыНаучные проекты AbbVie в РФЗаключение

42. ЗАКЛЮЧЕНИЕ • Наш принцип в работе – ориентация на пациентов, который начинается с глубокого понимания нужд в лечении заболеваний. • Когда речь идет о здоровье, мы принимаем взвешенные решения. • Каждый день мы сотрудничаем с партнерами, учёными, клиническими экспертами, практикующими врачами, правительствами и пациентскими организациями – такими же людьми, как вы – для того, чтобы привносить новые решения, которые действительно могут оказывать значительное положительное влияние на жизнь пациентов. 42

43. Заключение: обеспечение безопасности пациентов • Особая осторожность необходима для обеспечения безопасности пациента при воспроизведении подтвержденного профиля риск/польза оригинального препарата. • Опыт использования биоаналогов ограничен и следует соблюдать осторожность. • Для сложных биологических препаратов, таких как моноклональные антитела: • Медицинское сообщество все еще должно определить, какие показания являются самыми чувствительными для тестирования и определить программу клинических исследований. • До этого момента: замещение биологических препаратов биоаналогами не оправдано, и биоаналоги должны быть проверены и исследованы при каждом показании, для которого запрашивается одобрение.

44. Большое спасибо!