La contraccezione ormonale nella terapia dell’endometriosi

1. La contraccezione ormonale nella terapia dell’endometriosi Prof. R. Marci Facoltà di Medicina e Chirurgia Dpt. Scienze Biomediche e Terapie Avanzate Università di Ferrara

2. Endometriosi Condizione patologica progressiva, spesso debilitante, caratterizzata dall’impianto in sede ectopica di tessuto endometriale

3. Epidemiologia • Prevalenza nelle donne in età riproduttiva: 3-15%; • Età media alla diagnosi: 25-30 anni; • 5-20% nelle pazienti con dolore pelvico cronico; 20-40% nelle pazienti infertili; • Si manifesta raramente prima del menarca e tende progressivamente a regredire con la menopausa

4. Interessa le donne in età riproduttiva, con un picco di incidenza tra i 30 ed i 40 anni. Fattori di rischio: • nulliparità • prima gravidanza dopo i 30 anni • classi sociali più elevate (queste donne si sottopongono più facilmente ad esami che consentono la diagnosi di endometriosi) 4

5. SINTOMATOLOGIA • Dismenorrea tardiva • Dispareunia profonda • Algie pelviche intermestruali • Dischezia • Sterilità 5

6. Altri sintomi A causa di localizzazioni endometriosiche in sedi particolari: • Spotting premestruale  endometriosi cervico-vaginale • Ematuria, disuria, tenesmo vescicale  endometriosi vescicale • Rettorragie ricorrenti  endometriosi intestinale 6

7. DIAGNOSI • Ecografia pelvica (cisti di ecogenicità variabile con setti e spessa capsula iperriflettente e a margini sfumati,..) • Anamnesi • Esame obiettivo generale e ginecologico (presenza di tumefazioni, dolorabilità,..) 7

8. Laparoscopia Consente la diagnosi definitiva, permettendo l’esecuzione di biopsie mirate sulle lesioni sospette. Consente la stadiazione, eseguita valutando le lesioni in sede ovarica, tubarica e peritoneale. 8

9. Dosaggio plasmatico del CA 125 Il CA 125 è una proteina antigenica presente sulla superficie degli epiteli di origine celomatica e mülleriana (peritoneo, pleura, pericardio,..)ma prodotto anche dalle cellule endometriosiche. Il suo dosaggio nel plasma è utile per il monitoraggio della terapia nelle forme gravi. 9

10. Quando si sospettano localizzazioni vescicali o intestinali • Altre indagini RMN Cistoscopia Rettocolonscopia 10

11. TERAPIA La scelta tra le varie opzioni si basa su: • Grado di severità della malattia • Età della paziente • Presenza o meno di sterilità • Eventuale esistenza di altre cause di sterilità • Gravità soggettiva dei sintomi 11

12. Terapia medica Utile per il controllo della sintomatologia, ma non per raggiungere la guarigione definitiva o per migliorare la prognosi riproduttiva. • Danazolo • Analoghi del GnRH • Gestrinone • Estroprogestinici • Progestinici • FANS • Farmaci inibitori dell’aromatasi 12

13. Pain-Medical therapy(Comparative Trials) • GnRHa vs. Danazol • 15 TrialsNo difference • GnRHa vs. Progestins • 2 Trials, No difference • GnRHa vs. OCP • 1 Trial, No difference for pelvic pain, GnRH more effective for dysmenorrhea and dyspareunia

14. Established Medical Therapy for Total Pain • These drugs are equally effective in reducing the endometriotic implant mass/severity of the disease as well as reducing pelvic pain associated with endometriosis • Initial treatment the choice should be based on cost and side effect profile of the drug • NSAID’sappropriate and successful in many cases • GnRH agonists have been proved effective after the failure of a prior medical hormonal therapy

15. OC: razionale L’endometriosi è una patologia ormone-dipendente che risponde alle terapie che inducono uno stato di ipoestrogenismo

16. DysmenorrheaOCP vs. Placebo PlaceboOCP 50 mcg monophasic GPRG 1968 Nakano 1971 Cullberg 1972 Subtotal 80 mcg biphasic Buttram 1968 Common OR OR for reduction in dysmenorrhea N = 320 Proctor et al 2002

17. OC razionale • Soppressione dell’ovulazione: minor rischio di formazione di endometriomi • Amenorrea: blocco sanguinamento impianti endometriosici • Azione anti-infiammatoria

18. OC: razionale Terapia sintomatica, non curativa La sintomatologia si ripresenta alla sospensione del farmaco La terapia medica deve essere concepita con una durata di anni!!

19. Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: • Efficacia • Sicurezza • Somministrabile per lunghi periodi • Buona compliance • Economica

20. Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: • Efficacia • Sicurezza • Somministrabile per lunghi periodi • Buona compliance • Economica Tutte le terapie mediche utilizzate nel trattamento dell’endometriosi consentono un buon controllo della sintomatologia algica

21. Efficacia della terapia medica nel dolore associato ad endometriosi • La soppressione della funzione ovarica per 6 mesi riduce il dolore associato ad endometriosi • OC, medrossiprogesterone-acetato, GnRH agonisti, danazolo hanno uguale efficacia nel trattamento del dolore associato ad endometriosi • La LNG IUS riduce il dolore associato ad endometriosi The ESHRE Guidelines onENdometriosis 2008

22. Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: • Efficacia • Sicurezza • Somministrabile per lunghi periodi • Buona compliance • Economica Gli effetti avversi dei diversi farmaci fanno la differenza!!

23. The optimal medical treatment No menopausal symptoms No proliferation Therapeutic Window Menopausal Symptoms Proliferation of implants Estradiol level pg/ml

24. Terapia medica: effetti avversi • Danazolo: • Acne • Seborrea • Irsutismo • Vampate • Atrofia vaginale • Riduzione della libido • Abbassamento del tono della voce • Gestrinone: • Dim. HDL, Aum. LDL • Aumento di peso • Irsutismo • Seborrea • Acne • GnRH Agonisti: • Vampate • Secchezza vaginale • Diminuzione della libido • Riduzione della densità ossea

25. ESTROPROGESTINICI • Utilizzo a lungo termine • Ottima compliance • Attività anti-infiammatoria • Somministrazione in continuo

26. PROGESTINICI • Atrofia Endometriale • Modulazione Recettori per Estrogeni • Modulazione citochinica (TNF-b) • Soppressione della produzione di metalloproteasi della matrice, enzimi coinvolti nella crescita ed impianto di endometrio ectopico EFFETTI COLLATERALI • Nausea • Incremento ponderale • Ritenzione idrica • Spotting intermestruale • Depressione • Turbe dell’umore NORETISTERONE ACETATO (NETA) CIPROTERONE ACETATO MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO LEVONORGESTREL

27. LGN IUS PRO • Utilizzo a lungo termine • Non necessita di somministrazioni ripetute • Contraccezione ripetuta • Elevata compliance • Concentrazione elevata a livello locale • Minor impatto metabolico CONTRO • Iniziali disordini mestruali • Tasso di espulsione 5% • Rischio di infezione 1.5% • Incidenza di algie pelviche crampiformi nelle nullipare aumentata

29. Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: • Efficacia • Sicurezza • Somministrabile per lunghi periodi • Buona compliance • Economica Danazolo, gestrinone, GnRH-a limitato a 6 mesi!! OC e progestinici possono essere utilizzati a lungo termine

32. Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: • Efficacia • Sicurezza • Somministrabile per lunghi periodi • Buona compliance • Economica

33. I OC ed i progestinici sono considerati grazie a sicurezza ed affidabilità FIRST LINE THERAPY

34. Trattamento empirico di pazienti con dolore pelvico cronico con diagnosi sospetta ma non accertata di endometriosi • Trattamento del dolore pelvico cronico in pazienti con diagnosi di endometriosi senza indicazione al trattamento chirurgico CO ED ENDOMETRIOSI si • CO, Danazol, Gestrinone, MPA, An.GnRH. sono risultati ugualmente efficaci nel trattamento del dolore. • Alla sospensione della terapia, i sintomi tendono a recidivare. • La terapia deve essere somministrata a lungo termine. • In considerazione degli effetti collaterali che limitano la somministrazione prolungata (> 6 mesi) per alcune di queste terapie ormonali, i CO risultano preferibili per la buona compliance, il basso costo e la possibilità di prolungare la terapia senza limiti. • Le donne affette da dismenorrea che utilizzano il CO ciclico possono trarre giovamento dalla assunzione continua. • (The Royal College of Obst and Gynec. 2000; Cochrane review 2004; ESHRE guidelines 2005;