第二十章 肿瘤免疫

1. 第二十章 肿瘤免疫 • 肿瘤免疫学(tumor immunology)是研究肿瘤抗原性质、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤免疫学诊断和免疫学防治的科学.。 • 第一节 肿瘤抗原 • 第二节 机体对肿瘤抗原的免疫应答 • 第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制 • 第四节 肿瘤的免疫诊断免疫治疗及预防

2. 学习提纲： 1. 掌握肿瘤抗原的概念、分类及常见肿瘤抗原的特点 2. 掌握机体的抗肿瘤免疫效应机制 3. 熟悉肿瘤的免疫逃逸机制 4. 熟悉肿瘤的免疫诊断和免疫治疗原则 5 .了解肿瘤的免疫治疗方法及进展

3. 第一节 肿瘤抗原 • 肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称. • 一、肿瘤抗原产生的分子机制 • 1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子 • 2.基因突变或重排使正常蛋白质分子发生改变 • 3.糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物 • 4.隐蔽状态的抗原表位暴露 • 5.多种膜分子的异常聚集 • 6.胚胎抗原或分化抗原的异常表达

4. 第一节 肿瘤抗原 • 二、根据肿瘤抗原的分类和特征（掌握概念） • （一）肿瘤特异性抗原 • （tumor specific antigen,TSA） • 是指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常组织细胞的新抗原，也称肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen, TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen, TRA）。 • 但多数肿瘤抗原的免疫原性较弱。

5. 图：TSA的证实（了解）

6. 图：TSTA的确定（了解）

7. 第一节 一、根据肿瘤抗原的特异性分类 • （二）肿瘤相关性抗原（掌握概念） • (tumor associated antigen,TAA) • 是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，在正常细胞上有微量表达，但在肿 瘤细胞表达明显↑不是肿瘤细胞所特有的成分。 • 如胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等均属TAA。

8. 第一节 （二）根据诱发和发生情况的分类法 • 1 理化因素诱发的肿瘤抗原（了解） • 化学致癌剂（如甲基胆蒽、氨基偶氮染料等）或物理辐射（如紫外线、X-射线等）等可致某些基因发生突变或使潜伏的致癌病毒激活，由此诱发肿瘤并表达新抗原。此类肿瘤抗原的特点是：免疫原性弱、特异性强、高度异质性。 • 同一种化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤，在不同种系、同种系的不同个体、甚至同一个体的不同部位，其肿瘤抗原特异性和免疫原性各异。由于不同或相同理化因素诱导的肿瘤抗原间很少有交叉成分，故难以用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤。

9. 第一节 （二）根据诱发和发生情况的分类法 • 2 病毒诱发的肿瘤抗原（熟悉） • 多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。能诱发肿瘤的病毒主要包括DNA病毒和RNA病毒，尤其是逆转录病毒。此类肿瘤抗原与理化因素诱发的肿瘤抗原不同，其无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性。由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同的肿瘤抗原，且具有较强的免疫原性；由不同DNA病毒或RNA病毒诱导的肿瘤抗原，其分子结构和生物学特性各异。

10. 第一节 （二）根据诱发和发生情况的分类法 • 3 自发性肿瘤抗原（了解） • 自发性肿瘤是指迄今尚未阐明其发生机制的肿瘤，人类大部分肿瘤属于此类。 • 1）突变的基因产物 自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突变产物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。 • 某些自发性肿瘤抗原是由所谓“沉默基因（silent gene）”在细胞恶变时表达（如黑色素瘤抗原MAGE1～MAGE-12等）。

11. 第一节 （二）根据诱发和发生情况的分类法 • 2）异常表达的正常成分（熟悉） • ( 1 ) 分化抗原 • (２)过度表达的抗原 • ( 3 )独特型抗原 • ( 4 )胚胎抗原（fetal antigen，又称癌胚发育Ag）：是宿主胚胎发育阶段由胚胎组织产生的，在胚胎后期或出生后减少或消失，癌变时重新产生。 • 机制：可能是基因去阻遏 • 分类 ： 分泌性 如：甲种胎儿球蛋白（AFP） • 膜结合性 如：癌胚抗原（CEA）

12. 第一节 （二）根据诱发和发生情况的分类法 • 1）AFP：胚胎期AFP为胚胎血清中的正常成分 • 出生后AFP消失 • 原发性肝癌：肝细胞合成大量AFP，血清中AFP↑ • AFP是肝硬化癌诊断，普查，疗效观察，复发的指标 • 2）CEA • 镶嵌干细胞膜的180KD糖蛋白，是Ig超家族成员，结肠、直肠、食道、胃、肝、胰等处肿瘤发生时，可检出CEA，可辅助诊断，但特异性不高。 • 3）胚胎性硫糖蛋白抗原（FSA）含硫的酸性糖蛋白 • 胃癌—96% 胃溃疡—14% 胃炎—9.4% • 胚胎抗原的临床意义：可用于某些肿瘤的免疫学诊断，也可作为免疫学治疗的靶抗原。

13. 第二节 机体对肿瘤抗原的免疫应答 • 机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，涉及多种免疫成分，包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异性免疫），二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义。

14. 第二节 一、体液免疫应答（熟悉） • 1.激活补体系统溶解肿瘤细胞 • 2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC） • 3.抗体的免疫调理作用 • 4.抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体作用 抗体可通过封闭肿瘤细胞表面某些受体而影响肿瘤细胞的生物学行为， • 5.抗体使肿瘤细胞上的黏附特性改变或丧失作用

15. 第二节 二、细胞免疫应答（熟悉） • 细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起重要作用。 • 1．CD4+T细胞 参与B细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL的活化和抗瘤效应。 • 2．CD8+T细胞CD8+T细胞在机体抗肿瘤效应中起关键作用。此外，Mφ、DC等抗原递呈细胞可摄取、加工处理和递呈肿瘤抗原，通过激发特异性T细胞免疫而发挥抗肿瘤效应。

16. 第二节 三、非特异性抗肿瘤免疫（熟悉） • （一）NK细胞的杀瘤效应 • 视为机体抗肿瘤的第一道防线 • （二）Mφ的杀瘤效应 • （三）γδ+T细胞的杀瘤效应 • 可直接杀伤肿瘤细胞，但不受MHC限制。此类细胞还可分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用。 • 此外，抗肿瘤的非特异性免疫还涉及中性粒细胞和多种细胞因子的作用。

17. 第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制（掌握要点） • 尽管机体存在多种抗肿瘤免疫学机制，但肿瘤仍可在体内进行性生长而逃逸免疫攻击，其机制十分复杂，目前尚未完全阐明。 • 一、与肿瘤细胞有关因素 • （肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分） • 1 肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 • 肿瘤抗原可发生表位减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为“抗原调变（antigen modulation）”。

18. 图：逃脱免疫监视缺乏新抗原（了解）

19. 第三节 一、与肿瘤细胞有关因素（肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分） • 2 肿瘤细胞的“漏逸” • 肿瘤生长早期，体内仅出现少量肿瘤细胞，机体免疫系统未能对其识别并产生应答.一旦肿瘤迅速生长并形成瘤细胞集团后，肿瘤抗原的编码基因可能发生突变，从而干扰或逃避机体的免疫识别，此现象称为肿瘤细胞“漏逸”（sneaking through） • 3 MHC分子表达异常 • 某些肿瘤细胞表面MHC-Ⅰ类分子表达减少或缺失，导致抗原递呈功能障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿瘤效应。

20. 图：逃脱免疫监视可溶性抗原封闭抗体（了解）图：逃脱免疫监视可溶性抗原封闭抗体（了解）

21. 逃脱免疫监视缺乏MHC I分子（了解）

22. 第三节 一、与肿瘤细胞有关因素（肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分） • 4.肿瘤细胞导致的免疫抑制 • 肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-β和PGE2等细胞因子，抑制机体抗肿瘤免疫应答。 • 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭” • “抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些非特异性成分覆盖。例如：瘤细胞可高表达唾液黏蛋白物质或肿瘤激活的凝聚系统。 • 血清中存在封闭因子（blocking factor），可封闭瘤细胞表面的抗原决定基或效应细胞的抗原识别受体，使瘤细胞逃脱效应细胞的识别和杀伤。 • 肿瘤抗原加工、处理和递呈障碍 • 某些肿瘤细胞不能将抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物转运至癌细胞表面；某些肿瘤细胞内LMP-1、LMP-2和TAP表达低下。

23. 图：逃脱免疫监视肿瘤分泌免疫抑制分子（了解）图：逃脱免疫监视肿瘤分泌免疫抑制分子（了解）

24. 第三节 一、与肿瘤细胞有关因素（肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分） • 5 肿瘤细胞缺乏共刺激分子 • 肿瘤细胞共刺激分子表达异常 • 某些肿瘤细胞虽可表达MHC-Ⅰ类分子和肿瘤抗原，但B7等共刺激分子表达低下或缺乏，不能为CTL提供共刺激信号，导致CTL失能或凋亡，从而使肿瘤细胞逃避T细胞的免疫监视。

25. 第三节 一、与肿瘤细胞有关因素（肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分） 6. 肿瘤细胞抗凋亡 • 某些肿瘤细胞可表达FasL，而活化的肿瘤特异性T细胞可高表达Fas，二者结合可介导肿瘤抗原特异性T细胞凋亡。 • 二、与宿主免疫系统有关的因素 • 宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态

26. 第四节 肿瘤的免疫诊断和免疫治疗及预防（熟悉） 一 肿瘤的免疫诊断 包括检测肿瘤标志物、宿主对肿瘤抗原的免疫应答和肿瘤患者免疫功能状态。肿瘤标志物通常指肿瘤的TSTA、TAA、TSA、激素、酶（同功酶）等。 • 检测肿瘤标志物的临床意义为： • ①早期诊断和发现肿瘤； • ②提示肿瘤发生的部位和组织来源； • ③判别肿瘤恶性程度； • ④监测临床治疗效果； • ⑤监测肿瘤复发。

27. 肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用

28. 单克隆抗体可作为诊断的工具

29. 二 肿瘤的免疫治疗（熟悉） • 基本原则：提高肿瘤抗原免疫原性，激发和增强机体抗瘤免疫应答；提高肿瘤对抗瘤免疫效应的敏感性；在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子；等等。 • 抗肿瘤免疫治疗主要包括主动免疫治疗、免疫靶向治疗、细胞因子治疗、免疫细胞的过继治疗和基因治疗等。迄今，免疫治疗仅作为传统手术、化学药物、放射治疗的辅助疗法。

30. 肿瘤的主动免疫治疗 • （一）非特异性主动免疫治疗 • 应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应。局部或全身给予细胞因子（如IL-2、IL-12和IL-15），可促进免疫细胞活化，增强其抗肿瘤免疫效应。

31. 肿瘤的主动免疫治疗 • （二）特异性主动免疫治疗 • 应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原的疫苗刺激机体免疫系统，激发或增强机体的抗肿瘤特异性免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发，称为肿瘤特异性主动免疫治疗（specific active immunotherapy,SAIT）。 • 1．细胞性疫苗 • (1)肿瘤细胞性疫苗 • （2）肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗 • 2．分子疫苗 • 3．基因疫苗

32. 肿瘤的抗体靶向治疗 • 目前已设计的靶向治疗方案为：①抗肿瘤单克隆抗体直接体内应用；②抗肿瘤单克隆抗体与抗肿瘤药物、生物毒素、细胞因子或放射性核素偶联；③基因工程抗体-毒素（或酶）融合蛋白直接杀瘤；④抗肿瘤单克隆抗体和抗效应细胞表面分子的抗体组成双特异性抗体，可引导杀瘤效应细胞向肿瘤灶集中；⑤胞内抗体在肿瘤细胞内表达，特异性作用于致瘤的癌基因产物或端粒酶。

33. 过继免疫治疗 • 向肿瘤患者体内输注具有抗瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应。回输的效应细胞包括：在体外用肿瘤抗原或淋巴因子激活的淋巴细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润的淋巴细胞等）、导入外源细胞因子基因并表达相应产物的淋巴细胞等。

34. 细胞因子治疗 • 某些细胞因子具有直接或间接的杀瘤效应，故细胞因子治疗成为肿瘤免疫治疗的主要方案之一。

35. 肿瘤的基因治疗 • 应用适当载体将相关基因导入肿瘤细胞或效应细胞内，借助外源基因及其产物的效应，抑制肿瘤细胞生长或直接杀伤肿瘤，此为肿瘤的基因治疗。 • （一）免疫相关基因治疗 • （二）反义技术和核酶技术 • （三）肿瘤化疗药物前体酶基因治疗 • （四）提高造血干细胞对化疗药物的耐药性

36. 缓解毛细胞白血病, 对癌症有弱的效应 增加MHC-I分子的表达，可能为抗肿瘤机制 IFN-α, -β 增加MHC-I分子的表达, 激活Tc 和 NK 细胞 IFN-β 缓解卵巢癌 使T细胞活化和增殖, 激活NK细胞 缓解肾细胞癌 和黑色素瘤 IL-2 激活巨噬细胞和 淋巴细胞 减少恶性腹水 TNF- α 细胞因子用于免疫治疗

37. 本章小节 1.掌握肿瘤抗原的概念、分类及常见肿瘤抗原的特点 2.掌握机体的抗肿瘤免疫效应机制 3.熟悉肿瘤的免疫逃逸机制 4.熟悉肿瘤的免疫诊断和免疫治疗原则