AIDS, CVID

1. AIDS, CVID

2. AIDS • Acquired ImmunoDeficiency Syndrom ______________________________________ • Chemokiny – malé molekuly s chemotaktickou aktivitou • (Cytokiny:IL-8 a příbuzné molekuly) • Prozánětlivé • Produkovány všemi jadernými buňkami • Dělení podle struktury • C-C : regulují migraci makrofágů, T a B-ly • C-X-C : regulují migraci NEU • Receprory na leukocytech (CCR)

3. Infekce virem HIV (Human Immunodeficiency Virus) • Ohrožuje světovou lidskou populaci • Původce syndromu získané imunitní nedostatečnosti AIDS • Od 1.poloviny 80.let infikováno cca 56 mil. lidí, 20 mil. lidí již zemřelo • Výzkum HIV a AIDS…pokrok v imunologii v 90.letech

4. 1981 – první informace o projevech imunitní nedostatečnosti, homosexuálové, později hemofilici • Epidemiologické analýzy…infekční onemocnění • 1983 – charakterizován virus • 1985 – rutinní testování dárců krve • Konec 80. let – první léčiva

5. Struktura HIV • Retrovirus – jednovláknová RNA, přepis do DNA pomocí reverzní transkriptázy • Kapsida (CA) • Tvořena dřeňovými proteiny (p24, p17) • Uvnitř dvě vlákna RNA – RNA je asociována s nukleokapsidovým proteinem (p9) • Zralý virus obsahuje • Reverzní transkriptázu (p66, p51) • Virovou integrázu (p32) • Obalové glykoproteiny (gp120, gp41) • Obal – lipidická membrána

6. Vstup viru do buňky • Virus infikuje • T-ly, makrofágy, DC, buňky CNS • B-ly… prostřednictvím FcR nebo receptoru pro komplement • Receptory pro vstup viru do T-ly a makrofágů • Hlavní receptor - CD4 • Koreceptor – receptor pro chemokiny (CCR-5) • Delece v genu pro CCR – způsobuje odolnost proti infekci (1% bílé populace, homozygot) • Chemokinové receptory – průnik viru do buněk CNS

7. Interakce mezi buňkou a HIV • Pro vstup viru do buňky – klíčová interakce gp120 + CD4, CCR • Nezbytná pro fúzi viru s membránou hostitelské buňky • Po vstupu do buňky • Odstranění virových obalů • Přepis RNA do DNA • Integrace virové DNA do genomu buňky

8. Průběh onemocnění • Akutní fáze • Asymptomatická fáze • Symptomatická fáze • Konečná fáze

9. AKUTNÍ FÁZE • Jako chřipka nebo bez příznaků • Mnoho virů v krvi • Imunitní reakce buněčná i protilátková • Přechodné snížení počtu T-ly CD4+…návrat na původní hodnotu • Objevují se antiHIV-Ab, HIVspec.T-ly CD8+(Tc)

10. ASYMPTOMATICKÁ FÁZE • Relativní antivirová imunita, několik měsíců až let • Rovnováha mezi obnovou imunitních buněk a virovou replikací • Infikované T-lyCD4+ hynou • Cytopatický účinek viru • Destrukce Tc buňkami • Nahrazovány novými buňkami z thymu • Další progrese onemocnění je závislá na vztahu hostitel x virus

11. Virus – dvě varianty HIV • Indukující syncytia (SI) – rychlejší progrese, využívají CXCR4 • Neindukující tvorbu syncytií (NSI) – dlouhá asymptomatická fáze, využívají CCR5 • Únikové mechanismy virů • Snižují expresi HLA I.tř.- znemožňuje rozpoznávání Tc • Inhibují aktivitu NK

12. Hostitel • Delece v genu pro CCR5 • Vysoká koncentrace Tc a nízká koncentrace anti-HIV Ab…dlouhá asymptomatická fáze • Genetické faktory, které vychylují im. odpověď směrem k Th2…horší prognóza • Progrese onemocnění i v přítomnosti spec.Tc : • Vázne podpora od Th buněk • Likvidovány infekcí • Ztrácejí funkční kapacitu (IL-2) • Tc aktivovány (CD8+CD4+) – exprese CD4 – infekce • Exprese Fas/FasL na Tc - apoptóza

13. Hostitel • HLA-A1-B8...asociace s lepší imunologickou reaktivitou proti HIV • Destrukce nebo funkční inaktivace makrofágů a APC • Virus se replikuje v aktivovaných T-ly…každé další inf. onemocnění indukuje progresi HIV infekce

14. SYMPTOMATICKÁ FÁZE • Vyčerpání kompenzačních mechanismů • Klinické projevy imunodeficience • Zvyšuje koncentrace viru v krvi • Snižuje se počet T-lyCD4+ a spec.Tc • Selhává většina složek imunitního systému • Snížená odolnost k infekcím • Výskyt nádorů (lymfomy, Kaposiho sarkom) • Autoimunity, alergie

15. KONEČNÁ FÁZE (AIDS) • Počet T-ly CD4+ klesá téměř k nule • Pacienti umírají na oportunní infekce

16. Léčba • Dosud neexistuje dostatečně účinná léčba ani očkovací látka • Nejdůležitější prevence • Antiretrovirové léky, zaměřené na • Reverzní transkriptázu • Proteázy • Nejúčinnější je kombinace obou = HAART (highly active antiretroviral therapy) • Nasazuje se pokud počet CD4 klesne pod 400/μl

17. Nedochází k úplné eliminaci viru • Vznikají únikové mutanty viru • Léky jsou imunosupresivní ( snižují počet Tc) • Makrofágy zůstávají rezervoáry infekce • Nežádoucí účinky HAART • Neuropatie • Poruchy krvetvorby • Poruchy metabolismu tuků a glycidů

18. Vývoj v léčbě • Inhibice vstupu viru do buňky – blokátory receptorů a koreceptorů • Možnost ovlivnit obnovu imunitních buněk • Použití IL-2 • Terapie pomocí DC, které byly aktivovány HIV Ag, a mohou indukovat tvorbu HIV-specifických Tc • Vakciny – proti obalovým proteinům neúčinné, vyvolaly pouze Ab reakci • Způsob aplikace vakciny

19. CVID • Common Variable ImmunoDeficiency – běžný variabilní imunodeficit • Primární imunodeficience postihující humorální složku imunity – tvorbu imunoglobulinů • 1953 (Janeway) – popsal první případ u 39 leté ženy: plicní infekce, sinusitidy, hemofilová meningitida • Normální počet B-ly, snížené hladiny IgA, IgG, někdy IgM

20. Genetická predispozice – oblast kódující HLA III.tř., podobně jako u selektivního deficitu IgA • Primární porucha spočívá v neschopnosti T-ly poskytnot signál k diferenciaci B-ly na plazmatické buňky

21. Klinické projevy • CVID diagnostikován v období dospívání nebo až v dospělosti, u dětí kolem 5.roku • Výskyt 1 : 250 000 • INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ U CVID • Infekce respiračního traktu: sinusitidy, bronchopneumonie • Infekce GIT: Campylobycter jejuni, Giardia lamblia • Meningitidy, osteomyelitidy, septické záněty kloubů, abscesy, pyodermie

22. AUTOIMUNITNÍ PROJEVY U CVID • Imunodeficience = stav nedostatečné odpovídavost na Ag • Autoimunita = stav vystupňované odpovídavosti na vlastní Ag • Přesto: zvýšený výskyt autoimunit u imunodeficientních pacientů • CVID…nedostatek Ab…nedostatečná eliminace mikroorganismů…chronická aktivace im. systému…přechází v autotodestruktivní proces • Nedostatek přirozených autoAb • Autoimunity u 10 – 20 % lidí s CVID

23. Nejčastější autoimunity u CVID • Idiopatické trombocytopénie • Autoimunní hemolytická anémie • V periferní krvi pacientů s CVID…nezralé B-ly (CD19+CD21-)…vyšší riziko výskytu autoimunity: • Kloubní záněty podobné RA • Neinfekční záněty v GIT • Chronická atrofická gastritida • Zánětlivé postižení střeva…podobné Crohnově chorobě, celiakii

24. NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ U CVID • Karcinom žalukdu – souvislost s chronickou infekcí Helicobacter pylori, 5 -9x vyšší riziko • Lymfomy B-lymfocytárního typu • Příčina : masivní Ag stimulace…chronický zánět…maligní transformace

25. Laboratorní vyšetření • Rodinná i osobní anamnéza • Klinické příznaky • Základní vyšetření • Počet Leu + Dif • Hladiny IgA, IgG, IgM, IgG podtřídy • Průtoková cytometrie: • Počty B-ly (CD19+) normální, stanovení : • Pre B-ly : CD 19+10+21- • Nazralé B-ly: CD 19+10-21- • Zralé B-ly: CD 19+10-21+ • Snížený počet paměťových B-ly CD19+27+ • Často obrácený poměr T-ly CD4+ : CD8+

26. Léčba • Inravenózně Ig (IVIG) • Antibiotika __________________________________ Vakcinace: nesmí být podána žádná živá vakcína