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特殊病人抗栓治疗的若干问题 西安交通大学第一附属医院 王燕妮

特殊病人抗栓治疗的若干问题 西安交通大学第一附属医院 王燕妮. 胶原. 组织因子. 阿司匹林. 血浆凝血级联反应. 戊糖. ADP. 血栓素 A 2. 氯吡格雷. 促凝血酶原. 依诺肝素 普通肝素. Factor Xa. GP IIb/IIIa 构象激活. AT. GP IIb/IIIa 抑制剂. AT. TRA. 凝血酶. 血小板聚集. 比伐卢定. 纤维蛋白原. 纤维蛋白. 血栓. 抗栓治疗的靶标. 抗血小板. 抗凝治疗. AT ：抗凝血酶

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特殊病人抗栓治疗的若干问题 西安交通大学第一附属医院 王燕妮

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  1. 特殊病人抗栓治疗的若干问题 西安交通大学第一附属医院 王燕妮

  2. 胶原 组织因子 阿司匹林 血浆凝血级联反应 戊糖 ADP 血栓素A2 氯吡格雷 促凝血酶原 依诺肝素 普通肝素 Factor Xa GP IIb/IIIa 构象激活 AT GP IIb/IIIa 抑制剂 AT TRA 凝血酶 血小板聚集 比伐卢定 纤维蛋白原 纤维蛋白 血栓 抗栓治疗的靶标 抗血小板 抗凝治疗 AT：抗凝血酶 TRA：凝血酶受体抑制剂

  3. 特殊病人抗栓治疗 老年（年龄>75岁） 低体重 女性 肾功能不全 拟行手术及有创操作患者

  4. 抗栓治疗特殊人群—老年人 治疗决策需个体化 老年人同样从ASA＋氯吡格雷治疗方案中获益 急性期抗血小板药物应酌情减量 ASA＋氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林计量建议每天不超过100mg 不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂 计算肌酐清除率，评估肾脏功能，合理应用抗凝药物。

  5. 肝素和低分子肝素用量依据体重给予 避免使用普拉格雷 抗栓治疗特殊人群—低体重

  6. 女性患者血小板对刺激反应性强，活化状态下糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体比男性高50-80%女性患者血小板对刺激反应性强，活化状态下糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体比男性高50-80% 年龄大于65的高血压病女性，如血压控制满意可给予ASA75mg或100mg每日一次（2007AHA) 女性应用抗血小板药物更容易发生出血，氯吡格雷使女性严重出血危险增加43%，男性仅增加21%（2007AHA) 双重药物抵抗者女性vs男性67.7%vs26.9%(2008Debakey 中心） 抗栓治疗特殊人群—女性

  7. ACS+CKD 抗栓治疗特殊人群—肾功能不全 治疗不规范 高缺血风险 高出血风险 ？ 抗血小板治疗策略

  8. GRACE登记研究：全球ACS患者超过1/3合并CKD 14个国家、94家医院共纳入1,1774例ACS患者，其中中/重度肾功能不全患者>30% • 肾功能不全分级： • 轻度：CCr 60-89 ml/min （n=7591) • 中度：CCr 30–59 ml/min (n=3397) • 重度：CCr < 30 ml/min (n=786) Heart 2003;89:1003–1008

  9. 中国PCI患者约60%合并CKD ACS-PCI患者肾功能状态调查协作组在39个中心入选3589例行PCI治疗的ACS患者，其中62.6%(2250例)合并肾功能不全 } 2250例（62.6%） * (4-vMDRD) eGFR = 186.3x(血肌酐/88.4) -1.154 x年龄-0.23 x (0.72, 女性) 其中血肌酐(μmol/L), 年龄 (岁） 北京大学学报（医学版）：2007，39（6）：624-629

  10. ACS合并CKD患者使用氯吡格雷的安全性 ACS合并CKD患者出血危险较肾功能正常患者增高，与既往研究结果一致，氯吡格雷主要是导致小出血发生危险增高（eGFR各分层组均增高） RR:相对危险 CI：置信区间 *P<0.05 Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:312-318

  11. ACS合并CKD患者，应用氯吡格雷不增加大出血风险ACS合并CKD患者，应用氯吡格雷不增加大出血风险 CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者，应用波立维治疗大出血风险并无显著升高 RR(95%CI) GRF≥90ml/min 大出血 小出血 大或小出血 输血 1.168(0.741-1.841) 0.929(0.498-1.732) 1.235(1.010-1.511) 1.233(0.980-1.551) GRF60-90ml/min 大出血 小出血 大或小出血 输血 1.595(0.970-2.621) 1.579(0.883-2.825) 1.310(1.058-1.622) 1.241(0.965-1.595) GRF<60ml/min 大出血 小出血 大或小出血 输血 1.124(0.511-2.476) 0.546(0.250-1.189) 1.081(0.822-1.420) 1.265(0.890-1.798) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险 氯吡格雷更好 安慰剂更好

  12. 在透析患者中应用，氯吡格雷安全性良好 P=0.2 n=441 n=436 P>0.99 P>0.99 P>0.99 SAE 出血 大出血 危及生命的出血 透析患者应用氯吡格雷不增加大出血和严重不良事件（SAE）风险 JAMA.2008;299(18):2164-2171

  13. 肾功能不全患者抗凝策略选择 • 所有ACS患者应该常规进行肾脏功能评价，建议采用Cockroft-Gault公式计算肌酐清除率。 • 磺达肝癸钠不宜用于肌酐清除率<20ml/min的患者，肌酐清除率为20~50 ml/min的患者进行静脉血栓栓塞预防时，给药剂量应减少至1.5 mg，每日一次。 • 应用低分子肝素时应将剂量减半。 • 首选肝素治疗及比伐卢定，严密监测APTT时间。

  14. 围手术期的抗栓治疗

  15. 慢性房颤 心脏机械瓣 深静脉血栓 冠心病 支架植入 高凝倾向 …… 骨科手术 神经外科手术 泌尿外科手术 心外科手术 口腔科/皮肤科/眼科 …… 华法林 阿司匹林 氯吡格雷 肝素 低分子肝素 …… 服用抗凝药物的患者围手术期间的用药是手术科室的常见矛盾 • 服用口服抗凝药或抗血小板药物的患者在围手术期是否需临时停药，是手术或其他有创性操作中的常见问题。 手术种类 基础疾病 伴随用药 CHEST 2008; 133:299–339S

  16. 围手术期停用抗凝药物的血栓风险 • 暂停华法林的危害： • 卒中：可导致70％的患者致残或死亡。 • 机械瓣血栓：可导致15％的患者死亡。 • 心肌缺血：死亡风险增加2-4倍。 • 暂停抗血小板药物的风险： • ACS患者在出院后的前6个月中，死亡、再梗和卒中等缺血事件的风险仍高达6％。 • 药物涂层支架植入6个月内，停用阿司匹林或氯吡格雷均显著增加冠脉支架内血栓和心梗的风险。4 1 Neurology 2005; 65:835–842 2 Circulation 1991; 84(suppl):70S–75S 3 Am J Cardiol 2004; 93:18–23 4 Mayo Clin Proc 2006; 81:641–652

  17. 应用抗凝药物的出血风险 围手术期继续应用抗凝药物或抗血小板药物导致出血风险增加。 停用抗凝药物的血栓风险 恢复抗凝的时间推迟，导致患者血栓栓塞的风险增加。 血栓风险与出血风险的平衡 围手术期的抗凝治疗应根据患者的血栓风险个体化评估

  18. 服用抗血小板药物的ACS患者拟行CABG术 • 如患者拟行CABG，推荐手术期间继续应用阿司匹林；如阿司匹林于术前已停用，则推荐CABG术后6-48h内恢复应用。 • 观察性研究发现，围手术期间继续应用阿司匹林导致纵膈出血、输血的风险增加。 • 但一项大型队列研究也发现，术前5天内应用阿司匹林可使术后死亡率下降，且不增加因出血而再次手术的风险。 • 如患者拟行CABG，推荐术前至少5天停用氯吡格雷。 • CRUSADE研究入组了2855例NSTEMI患者，其中87％行CABG术，术前5天内均服用了氯吡格雷，70％的患者需输血4U以上。CURE研究的亚组分析提示，CABG术前5天内服用氯吡格雷，导致大出血的风险增加50％。 J Am Coll Cardiol 1990; 15:15–20 N Engl J Med 2002; 347:1309–1317 J Am Coll Cardiol 2006; 48:281–286 N Engl J Med 2001; 345:494–502

  19. 患者手术或操作前如需临时停用阿司匹林，应在术前7-10天停用。患者手术或操作前如需临时停用阿司匹林，应在术前7-10天停用。 • 虽然阿司匹林的半衰期仅15-20分钟，但由于其对环氧化酶1（COX-1）的抑制为不可逆的，因此其作用持续7-10天（相当于血小板的寿命）。 • 停用阿司匹林4-5天后，约50％的血小板恢复正常功能；7-10天后，>90％的血小板恢复正常功能。 • 接受氯吡格雷的患者，应于术前7-10天停用。 • 氯吡格雷的半衰期为8小时，但其对腺苷二磷酸（ADP）受体介导的血小板活性和聚集的抑制也为不可逆的，因此也应在术前7-10天暂停，以使血小板功能恢复。 J Clin Invest 1975; 56:624–632 Ann Thorac Surg 1990; 50:424–428 Circulation 1999; 100:1667–1672

  20. 术前停用阿司匹林的患者，推荐术后24h（或术后第二天早晨）恢复应用阿司匹林。术前停用阿司匹林的患者，推荐术后24h（或术后第二天早晨）恢复应用阿司匹林。 • 术前停用氯吡格雷的患者，如术中有效止血，推荐术后24h（或术后第二天早晨）恢复应用氯吡格雷。 • 术后恢复应用氯吡格雷，可采用维持剂量（75mg/d），约5-10天达到血小板功能的最大抑制。也可采用负荷剂量（300－600mg），则可于2-15h达到最大抑制。 J Am Coll Cardiol 2006; 47:939–943

  21. 植入裸支架的患者，如在支架植入6周内需行手术，围手术期应继续服用阿司匹林与氯吡格雷。植入裸支架的患者，如在支架植入6周内需行手术，围手术期应继续服用阿司匹林与氯吡格雷。 • 植入药物涂层支架的患者，如在支架植入12个月内需行手术，围手术期应继续服用阿司匹林与氯吡格雷。 • 一项回顾性队列分析评估了40例行在冠脉支架植入6周内行择期非心脏手术的患者，共有8例（20％）患者死亡，其中7例均在围手术期停用阿司匹林与氯吡格雷。 J Am Coll Cardiol 2000; 35:1288–1294

  22. 植入冠脉内支架的患者，如术前停用了抗血小板药物，不推荐常规应用普通肝素、低分子肝素、直接凝血酶抑制剂或GP IIb/IIIa抑制剂行过渡抗凝治疗。 • 如果必须应用过渡抗凝，剂量推荐如下： • 治疗剂量的普通肝素：250 IU/kg bid 或 根据APTT调节（1.5－2.0） • 治疗剂量的低分子肝素： • 依诺肝素：1.5 mg/kg qd 或 1 mg/kg bid • 达肝素：200 IU/kg qd 或 100 IU/kg bid • 低剂量的普通肝素：5,000 IU bid • 低剂量的低分子肝素： • 依诺肝素：30 mg bid • 达肝素：5000 IU qd Chest 2004; 126(suppl):234S–264S

  23. GP IIb/IIIa抑制剂（替罗非班、依替巴肽等）对血小板的抑制作用为短效，其半衰期约2h，故于术前10h停用，可使血小板功能恢复。

  24. 术前停用过渡抗凝 • 以低分子肝素皮下注射作为过渡抗凝的患者，最后一次给药应在术前24h，且剂量应为全剂量的一半。 • 低分子肝素的半衰期约4－5小时，故应在术前20－25小时左右停用（5倍半衰期）。 • 不推荐常规监测抗Xa因子水平。 • 以普通肝素作为过渡抗凝的患者，应在术前4h停用普通肝素。 • 普通肝素的半衰期约45min，故应在术前4小时左右停用（5倍半衰期）。

  25. 术后恢复过渡抗凝 • 应该根据不同的出血风险和术中术后止血情况来决定个体化的术后抗凝开始时间。 • PROSPECT研究发现，在260例以治疗剂量的低分子肝素作为过渡抗凝治疗的患者中，根据手术方式分为大手术（手术时间>1h）与小手术（手术时间<1h），术后12－24小时起恢复抗凝，220例行小手术或操作的患者中，仅1例发生大出血；而40例大手术的患者中，大出血率达20％（8例）。 • 较小手术或操作的患者，如术中有效止血，在接受治疗剂量低分子肝素作为过渡抗凝时，推荐术后24h即开始给予抗凝。 • 大手术或高出血风险的手术患者，推荐以下： • 延迟至术后48-72小时开始给予治疗剂量的低分子肝素/普通肝素 • 给予低剂量的低分子肝素/普通肝素 • 围手术期不给予抗凝 J Thromb Haemost 2007; 5:2211–2218

  26. 慢性房颤房扑、左室血栓、机械瓣置换术后等服用华法令患者，联合应用ASA和/或氯吡格雷会增加出血风险，必须合用情况下INR控制在2-2.5。ASA低于100mg，氯吡格雷低于75mg慢性房颤房扑、左室血栓、机械瓣置换术后等服用华法令患者，联合应用ASA和/或氯吡格雷会增加出血风险，必须合用情况下INR控制在2-2.5。ASA低于100mg，氯吡格雷低于75mg 抗血小板治疗特殊人群—抗凝患者

  27. 2012ESC热门研究： WOEST 研究 (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing ( NCT00769938) StudyDesign CV-1209-Br-0181 2012 ESC Hot Line

  28. 2012ESC热门研究：WOEST 研究 主要终点： 总出血事件（TIMI评分） 496例长期需要抗凝药物治疗的患者 的病人 CV-1209-Br-0181 2012 ESC Hot Line

  29. WOEST 研究 次要终点 P=NS P=0.027 P=NS P=NS P=NS CV-1209-Br-0181 2012 ESC Hot Line

  30. WOEST研究终点是直接观察出血事件，出血事件的发生率高于预期WOEST研究终点是直接观察出血事件，出血事件的发生率高于预期 首个随机研究：口服抗凝药加氯吡格雷比三联抗栓药出血机会更少 次要终点双联治疗不会带来额外的血栓事件（卒中、支架内血栓、目标血运重建、心梗或死亡） 双联治疗全因死亡率更低 建议口服抗凝药联合氯吡格雷，而不合并阿司匹林，可推荐用于需口服抗凝药的高危患者 WOEST 研究结论 2012 ESC Hot Line CV-1209-Br-0181

  31. 谢 谢！

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