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mCRC: 不同的患者群体， 不同的治疗策略

mCRC: 不同的患者群体， 不同的治疗策略. 提高切除率； 创造治愈可能性. 快速缩小肿瘤，控制症状；. 延缓进展；（以单药为主）. (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010. mCRC: 不同的患者群体， 不同的治疗策略. 提高切除率； 创造治愈可能性. 对于第一类病人，医生及患者（患者家属）最为关注的是：. 尽早 使患者接受 成功手术 ，创造 治愈 可能.

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mCRC: 不同的患者群体， 不同的治疗策略

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  1. mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 • 提高切除率； 创造治愈可能性 • 快速缩小肿瘤，控制症状； • 延缓进展；（以单药为主） (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

  2. mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 • 提高切除率； 创造治愈可能性 对于第一类病人，医生及患者（患者家属）最为关注的是： 尽早使患者接受成功手术，创造治愈可能 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

  3. mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 尽早使患者接受成功手术，创造治愈可能 尽早： 高有效率，快速缓解？；高有效率=？高切除率 成功手术：R0切除率，仅有肝转移患者R0切除率更高？；用 药多长时间可以手术？；一旦转换，马上手术？ 治愈： 良好的安全性？ (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

  4. 如何使mCRC患者获得治愈可能

  5. 转移性结直肠癌的基本状况 • 有近25%的肠癌患者在确诊时就有转移灶 25% ~50% • 有近一半的肠癌患者最终会转化为转移性结直肠癌 Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; Bilchik AJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:5320–5351

  6. 目前的IV期分期合理吗？ Ⅳ期包含太多的异质性，是一个预后迥异的群体 SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5

  7. Ⅳ期分期存在的问题 我们迫切需要针对Ⅳ期结直肠癌的 新的分层分期系统！ • Ⅳ期包涵太多的疾病本质，应该是一个预后迥异的群体！ • 目前的分期存在问题： • 不能准确反映疾病的本质! • 不能正确反映疾病预后! • 不能正确预测疾病的转归! →不能正确指导治疗策略的制定和治疗方案的选择!!! UICC/AJCC 7TH Ed. TNM： M1a / M1b

  8. mCRC分层管理的核心： -----判断治疗目的 “切除性(resectability)”的判断是分层管理的核心，是确定治疗目的的最主要内容！ • Ma/r:：可切除的转移瘤 • Mb/iu：初始不可切除的转移瘤 • Mc/u： 不可切除的转移瘤 可治愈 潜在可治愈 不可治愈

  9. 治疗手段的根治性决定了mCRC的预后 生存率 姑息性治疗 根治性治疗 未治疗 时间 E van Cutsem, et al. E J Cancer 2006;42:2212–2221 G Kohne, et al. J Clin Oncol 2005;23(22):4856-4865

  10. 确诊肝转移12月内是否行肝切除显著影响预后 肝转移切除改善患者生存 ——唯一治愈的机会 100 肝切除 80 60 Overall survival (%) Landmark 40 20 未行肝切除 0 0 12 24 36 48 60 72 包含70% 的群体 时间 (月) Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–3683

  11. 肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率 Paul Brousse Hospital - 473 patients (April 88 – July 99) 可切除: 335 最初无法切除: 138 未接受手术治疗 100 91% 80 66% p=0.01 60 48% 生存率 (%) 30% 52% 40 33% 20 23% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年 Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658

  12. mCRC患者的分层 第一类 转移瘤有可能切除 第二类 转移瘤不可切除，肿瘤负荷大 或肿瘤相关症状明显 第三类 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢 强烈治疗 非强烈治疗 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

  13. mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

  14. 提高切除率； 创造治愈可能性 快速缩小肿瘤，控制症状 延缓进展；单药为主 mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

  15. mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 提供治愈可能！ (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

  16. 初始不可切除转移瘤的治疗流程

  17. 初始不可切的mCRC患者接受一线化疗后的切除率初始不可切的mCRC患者接受一线化疗后的切除率 a,Selected patients ie those with liver metastasis only;bResection rate in patients with liver metastasis only Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037–2045

  18. 研究病例为选择性(仅有肝转移，无肝外病灶) (r=0.96; p=0.002) 研究病例为非选择性 (实线) (r=0.74; p<0.001) 非选择性病例的Ⅲ期临床研究(虚线) (r=0.67; p=0.024) 缓解率越高，转移瘤切除率越高！ 新的治疗方式如果可以提高治疗的缓解率，将有可能提高转移瘤的切除率。 Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–9

  19. 是否有比 FOLFOX 或 FOLFIRI更好的治疗方案 • EGFR antibodies – Crystal: FOLFIRI +/- Cetuximab – OPUS: FOLFOX +/- Cetuximab • VEGF inhibition – Safety of bevicizumab

  20. 在随机对照研究中靶向药物+化疗的反应率 57.3% 57.3% 50% 44.8% 39.7% 38% 36% 34.8% 34% 70 RR（%） 60 50 40 30 20 FOLFIRI FOLFOX-4 FOLFOX 10 IF L IFL+ BEVA FOLFIRI+ Erbitux 0 FOLFOX+ BEVA FOLFOX-4+Erbitux AVF2107g mCRC OPUS KRAS WT mCRC CRYSTAL KRAS WT mCRC NO16966 mCRC Van Cutsem et al. ASCO GI 2010, #281； Bokemeyer et al. ASCO GI 2010, #428；Booth C. J Clin Oncol. 2008;26(28):4693-4；Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-42.

  21. Erbitux能快速缩小肿瘤CRYSTAL研究中KRAS野生型患者的8周肿瘤缩小Erbitux能快速缩小肿瘤CRYSTAL研究中KRAS野生型患者的8周肿瘤缩小 Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI • 8周时 > 20% 肿瘤缩小 • 爱必妥+ FOLFIRI: 64% • FOLFIRI: 45% 1.0 0.5 64% 45% Relative decrease at week 8 0 –0.2 –0.5 –1.0 Merck Serono, Data on file

  22. Erbitux能快速缩小肿瘤OPUS研究中KRAS野生型患者的8周肿瘤缩小Erbitux能快速缩小肿瘤OPUS研究中KRAS野生型患者的8周肿瘤缩小 wt, wild-type Piessevaux et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 398

  23. Erbitux显著提高反应率从而显著增加切除率 R0 resection rate CRYSTAL OPUS Liver-limited disease ITT ITT KRAS wt 9.8 p=0.002 Patients (%) Patients (%) 4.7 4.1 2.4 FOLFOX4 FOLFOX4 FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX + FOLFOX4 ERBITUX + FOLFOX4 Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii4 [update to 710]; Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:235 (Abstract No. 3001) (updated information presented); Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671

  24. 对于仅有肝转移的Kras野生型患者R0切除率更高 *Fisher’s exact test; †Cochran-Mantel-Haenszel test LLD, liver-limited disease Van Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472

  25. 西妥昔单抗联合术前化疗治疗不可切除CRC肝转移(CELIM研究)西妥昔单抗联合术前化疗治疗不可切除CRC肝转移(CELIM研究) 手术无法切除 / ≥5 个肝转移灶无肝外转移，既往无化疗 EGFR阳性/未检测 随机 FOLFOX + ERBITUX FOLFIRI + ERBITUX 治疗 8 个周期 (~4 个月) 不可切除 可切除 可切除 继续治疗4个周期 切除 主要终点: 有效率 54 例患者/组 继续治疗6个周期 (~3个月) 2008 ESMO Poster

  26. CELIM研究：有效率 2008 ESMO Poster

  27. CELIM研究：切除率 2008 ESMO Poster

  28. POCHER study: ERBITUX + chemotherapy triplet in unresectable liver only ± lung disease Patients with unresectableliver metastases ± extrahepatic disease Resection Adjuvant therapy for 3–5 months(same schedule as preoperatively) Technically resectable ERBITUX + FOLFOXIRI ~ (n=43) for 3–5 months Technically unresectable 8 cycles Additional treatment for 3 months 研究主要重点：反应率 Patients with monolumen port received FOLFOXIRI + ERBITUX Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367

  29. POCHER: 爱必妥联合三联化疗方案的高有效率及肝转移灶切除率 79 Patients (%) 2-year OS rate Response rate R0 resection rate 80 70 Patients (%) Patients (%) 60 63 58 50 40 30 20 10 0 Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367

  30. XELOX/FOLFOX4 + 贝伐对比安慰剂III期一线研究 NO16966:切除率 所有患者 根治性肝脏手术 所有患者所有根治性外科手术 仅有肝转移患者 根治性肝脏手术 p=0.81 p=0.24 20 15 10 5 0 20 15 10 5 0 20 15 10 5 0 12.3 11.6 8.4 6.3 患者 (%) 患者 (%) 患者(%) 6.1 4.9 n=44 n=34 n=59 n=43 n=26 n=24 贝伐(n=699) 安慰剂(n=701) 贝伐(n=699) 安慰剂(n=701) 贝伐(n=211) 安慰剂(n=207) XELOX/FOLFOX4 + 贝伐 XELOX/FOLFOX4 + 安慰剂 Okines A, et al. Br J Cancer 2009;101:1033–1038; Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019

  31. 随机临床研究中化疗联合靶向治疗的切除率对比（ITT人群）随机临床研究中化疗联合靶向治疗的切除率对比（ITT人群） R0 切除率 9.8 FOLFOX + ERBITUX OPUS KRAS wt 4.1 FOLFOX 5.1 FOLFIRI + ERBITUX CRYSTAL KRAS wt 2.6 FOLFIRI 8.4 FOLFOX/XELOX+ bevacizumab 6.1 NO16966 FOLFOX + XELOX 4 14 2 6 8 12 0 10 患者 (%) Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671 Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008

  32. 随机临床研究中化疗联合靶向治疗的切除率对比（LLD人群）随机临床研究中化疗联合靶向治疗的切除率对比（LLD人群） R0 切除率 FOLFOX + ERBITUX 16 OPUS KRAS wt LLD 4.3 FOLFOX 13.2 FOLFIRI + ERBITUX CRYSTAL KRAS wt LLD 5.6 FOLFIRI FOLFOX/XELOX+ bevacizumab 12.3 无显著差异 NO16966 LLD 11.6 FOLFOX + XELOX 4 14 2 6 8 12 0 10 16 患者 (%) Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671 Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008

  33. 转化性化疗后的手术时机：一旦转化，及早手术转化性化疗后的手术时机：一旦转化，及早手术 CELIM：手术介入的时机 60 50 (%) 40 • 手术切除44例；5例探查 • 手术时机的中位时间：5.1月 • 手术前的中位化疗周期：8 切除率 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 月 Folprecht, Lancet Oncology 2010; Alberts, JCO 2005

  34. 转化性化疗后的手术时机：西妥昔单抗+化疗 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671; Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417; Folprecht G, et al. Lancet Oncol;2010;11:38–47; Garufi C, et al. ECCO–ESMO 2009 Abstract No. P-6086

  35. NCCN指南均推荐爱必妥用于结直肠癌肝转移患者的治疗NCCN指南均推荐爱必妥用于结直肠癌肝转移患者的治疗

  36. 联合爱必妥治疗，手术更安全 • 在术前或术后不需要中断治疗 • 不影响伤口愈合 • 不增加出血风险 • 术后并发症的发生未超出预期 Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Information presented at the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium 2009, San Francisco, USA. Abstract 296.

  37. 贝伐单抗的常见不良反应 药品说明书

  38. 贝伐单抗联合化疗增加了不良反应的发生风险

  39. 两个靶向药物的比较

  40. NICE 对于爱必妥的推荐 NICE 指南在许多国家 被高度认可 爱必妥联合FOLFOX或FOLFIRI 方案于2009年8月开始被推荐用 于有肝转移灶的结直肠癌患者的 一线治疗a 推荐治疗时间为16周 爱必妥是唯一一个被NICE 推荐应用于mCRC 一线治疗的靶向药物 aSupportive data from CRYSTAL and CELIM studies

  41. mCRC 第一类患者: 治疗策略 爱必妥比贝伐具备更多的提高R0切除率的数据，且安全性更好！ • KRAS野生型患者 • 爱必妥+ 双药化疗方案 • （FOLFIRI, FOLFOX ） • 2. 三药化疗方案(FOLFOXIRI) • 贝伐单抗 + 双药化疗方案 • (FOLFIRI, FOLFOX, XELIRI, XELOX) • KRAS突变型患者 • 三药化疗方案 (FOLFOXIRI) • 贝伐单抗 + 双药化疗方案 • (FOLFIRI, FOLFOX, XELIRI, XELOX) (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

  42. 结论 在化疗的基础上加入ERBITUX 一线治疗KRAS wt mCRC患者 : 增加切除的可能 增加初始不可切患者的R0切除率 在CRYSTAL和OPUS研究中至少2倍的切除率 在CELIM研究中33%的R0切除率 这些获益并没有带来更多的副反应及并发症 这些结论必须通过多学科团队讨论制定

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