Концепция атерогенеза.

1. Концепция атерогенеза. Теория ” Реакции на рану”.

2. Согласно статистике ВОЗ: • Россия занимает первое место в мирепо смертности • от сердечно-сосудистых заболеваний • От них умирают 57 % наших соотечественников. • Из каждых 100 тысяч от инфаркта миокарда • ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, • от инсультов – 204 мужчины и 151 женщина. • Всего от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирает • 1 300 000 человек в год.

3. Связь уровня ХС с риском развития ИМ 6,4-7,6 5,2-6,3 ≥7,7 <5,2 ммоль/л Холестерин 354 ИМ у 4971 человека в возрасте 35-65 лет

4. Локализация атеросклеротического процесса. • Повреждение аорты • Бедренные,подколенные,б/берцовые, • Венечные,сонные, • Мозговые артерии. • Как правило в местах бифуркации.

5. Атеросклероз • Патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани с формированием бляшки, сужающей просвет сосуда.

6. Атерогенез • Жировая полоска – с рождения желтоватые пятна 1-2мм.Содержит липиды макрофагов. • Не всегда переходит в др. стадию.

7. Атерогенез. • Фиброзная бляшка • Располагается во внутренней стенке артерии,заполняя просвет сосуда. • Имеет плотную капсулу(эндотелий,гл.мышечные кл-ки,пенистые кл-ки, фиброзная ткань). • Мягкое ядро(эфиры, кристаллы холестерина)

8. Атерогенез. • Комплексные нарушения – появление трещин, язв, разрывов фиброзной бляшки. Ведет к адгезии, агрегации тромбоцитов, тромбозу,развитию картины ИМ, Ишемического инсульта в связи с частичным (полным) прекращении кровотока в пораженных сосудах.

9. Патогенез атеросклероза…… • Атеросклероз — хроническое заболевание, связанное с длительно воздействующими повреждающими сосудистую стенку факторами. • Насчитывают более 200 факторов риска развития атеросклероза.

10. Оценка вероятности (в баллах) возникновения ССЗ в зависимости от наличия факторов риска • ИМ (107 ) ССЗ (74) • Артериальное давление 160/95 1.9 2.0 ( >195) в 3раза • Глюкоза > 8,0 ммоль/л3.1 1.9 • Курение 2.1 1.6 • Холестерин > 8,5 ммоль/л 4.6 2.1 • ЛПВП < 0,9 ммоль/л 3.1 1.5 • ЛПНП > 4,7 ммоль/л7.4 3.4 • Триглицериды > 2,28 ммоль/л 2.8 1.4 • А сочетание 3-х факторов в 16 раз!!!

11. Курение • Снижает продукцию ЛПВП. • Компоненты дыма повреждают эндотелий. • Выкуривание >10 сигарет в день утраивает • риск развития склероза.

12. Гипертензия • Механическая нагрузка на стенки сосудов, что повреждает эндотелий. • Благоприятные условия для проникновения ЛП и активации тромбоцитов.

13. Пол. • Мужской пол – фактор риска ! • Андрогены , в отличие от андрогенов, повышают уровень ЛПНП, тормозят процесс окисления в печени холестерина.

14. Незаменимый друг или смертельный враг? • Чума ХХI века • Ожирение – • одна из главных причин • - метаболического синдрома (МС), • - инсулинорезистентности (ИР), • - пандемии СД 2, • и, в итоге, - ССЗ • В США МС - • - у 22,8% мужчин и • - у 22,6% женщин. • МС диагностируется: • - у 4,6% лиц с нормальным весом, • - у 22,4% лиц с избыточным весом • - у 59,6% лиц с ожирением

15. Метаболический синдром. • Компоненты МС: • 1. Высокие триглицериды • > 1.69 ммоль/л, • 2. Низкий Х-ЛПВП • 1.29 ммоль/л для женщин; • 1.03 ммоль/л для мужчин; • 3. Высокое артериальное давление – • от 130/85 мм и выше; • 4. Высокая глюкоза • от 6.1 ммоль/л и выше; • 5. Объем талии – • более 88 см для женщин и • более 102 см для мужчин.

16. Патогенное действие избыточного жира. • Жировые клетки секретируют ангиотензин II, который повышает кровяное давление • и способствует развитию атеросклероза. • СЖК прямым образом повреждают эндотелиальные клетки, • что еще больше отягащает атерогенез

17. Повышенные СЖК вызывают ИР, ИР адипозные клетки еще больше синтезируют СЖК

18. Предикторы • Предиктор – «предсказатель», • от английского to predict - предсказывать. • Соединение, повышение концентрации которого • связано с повышением риска возникновения • определенной патологии • или группы взаимосвязанных патологий. • Уровень концентрации предиктора • соответствует количественному показателю относительного риска • возникновения патологии и ее тяжести.

19. При ИР уровень СЖК в печени повышается • так как: • - повышается липогенез de novo, • - этерификиця СЖК превышает их • окисление, • - Этерифицированные ЖК запасаются • в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), • - понижается регулируемая инсулином мобилизации триглицеридов.

20. Эффект «падающего домино» • Повышение в печени • уровней • СЖК и триглицеридов • приводит • к «бегущей волне» • нарушений • в цепи реакций • метаболизма • холестерина

21. Это заканчивается тяжелой дислипидемией

22. «Плохой» Х-ЛПНП • Согласно традиционным представлениям • повышение Х-ЛПНП • вызывает: • - формирование • атеросклерозных • бляшек, • - кальцификацию • и сужение артерий, • - образование • тромбов

23. «Хороший» Х-ЛПВП • Удаляет • избыточный холестерин • из тканей и из кровотока • и «возвращает» его • в печень

24. Если много плохого и мало хорошего • Высокие • уровни • Х-ЛПНП • и низкие • уровни • Х-ЛПВП • свидетельствуют • об атеросклерозе

25. «Плохой» Х-ЛПНП может быть «еще хуже» • Чем меньше размер частиц Х-ЛПНП, • тем выше их атерогенность • Мелкие частицы Х-ЛПНП - • имеют более высокую плотность • Размер Х-ЛПНП – указывает • на развития ССЗ • и высокую вероятность • острых коронарных событий

26. Почему малые плотные Х-ЛПНП «еще хуже»? • Повышена способность: • - к окислению • - к проникновению через стенки сосудов • Изменена конформация АпоВ - • из-за этого уменьшено сродство • к рецептору Х-ЛПНП • (хуже поглощается печенью) • Повышенные уровни: • м п Х-ЛПНП связаны: • с высокими триглицеридами в плазме • - с низкими Х-ЛПВП • - с инсулинрезистентностью

27. Гипергликемия делает «хороший» Х-ЛПВП «плохим» • Незрелые частицы Х-ЛПВП – • акцепторысвободного (неэтерифицированного) ХС • Св-ХС на поверхности Х-ЛПВП • этерифицируется за счет • лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы (ЛХАТ), • кофактор – Аполипопротеин А-1 • Образованные эфиры ХС перемещаются • с поверхности Х-ЛПВП внутрь, • освобождая место для свободного ХС. • При гипергликемии • Апо А-1 гликозилирован, • что снижает активность ЛХАТ и, • тем самым, обратный транспорт ХС

28. Задача современной КЛД • Переход от постановки диагноза, • «когда заболевание уже….», • к оценкам рисков • возникновения потенциально фатальных патологий, • пока они ещев субклинической стадии

29. «Манифест» 30 ученых из 10 стран • Призыв к новым международным правилам • оценки сердечно-сосудистых рисков • Риск атеросклероза связан не столько с концентрацией холестерина, сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц, которые связываются со стенками сосудов и проникают в артериальные стенки • 2. АпоВ - самый точный индикатор риска ССЗ • 3. Апо В - самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение липидов • 4. Необходимо заменить определение • общего холестерина и Х-ЛПНП • на измерение концентрации АпоВ. • 5 . Соотношения АпоВ/АпоА – по своей точности в оценке коронарных рисков у пациентов с бессимтомными ССЗ и у лиц, страдающих диабетом, превосходят индикаторые свойства • всех других соотношений холестеринов • 6. Следует снизить целевые показатели концентрации АпоВ • с <90 мг/дл до <80 мг/дл.

30. Этот загадочный Lp(a) • Lp (a) – • опасный родственник • «плохого» Х-ЛПНП • Состоит из Х-ЛПНП • с «довеском» - • аполипопротеином (а) • Апо (а) связан с Апо В • дисульфидной связью

31. Уровень ЛП(а) в плазме • Более чем на 90% определяется генетически, • зависит от скорости биосинтеза Апо(а), • которая обратно пропорциональна размеру Апо(а). • В раннем детстве уровень ЛП(a) возрастает, • достигает плато к зрелости и остается неизменным • Дальнейшее повышение уровня ЛП(а) • наблюдается только у женщин в постменопаузе. • В отличие от большинства липидных факторов риска, риск, связанный с высокоми уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, • ни от диеты, ни от условий жизни

32. Lp(a): чем меньше размер – тем выше уровень • Известны 34 изоформы Lp(a) – От ~280 to 800 kDa, 30% массы – углеводы (сиаловая кислота). • Апо(a) секретируется в плазму из печени. • Чем меньше размер апо(а) – • Тем выше уровень Lp(a) в плазме • Функция не известна. • Катаболизируется в почках

33. Повышают уровень ЛП(а). Lp (a) – предиктор генетической предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям Генетически опосредованных острых коронарных событий. Генетически опосредованных ишемических инсультов.

34. Когда следует измерять Lp(a)? • У пациентов с ранними ССЗ, • - При частых случаях ССЗ • в семейной истории • - При диагностированных ССЗ при отсутствии • традиционных факторов риска • - Если липидоснижающая терапия (статинами) • не снижает гиперхолестеринемию, • - При назначении ангиопластики, • - При назначении аортокоронарного шунтирования • - При ренальных заболеваниях, • - При СД 1 • - При СД 2.

35. Что мы определяем, когда измеряем Х-ЛПНП и Apo B? • При прямом определении Х-ЛПНПи иммунотурбидиметрическом измерении Apo B • в результаты входят и концентрации Lp(a) • При высоких уровнях Х-ЛПНП и Apo B целесообразно определять, какой вклад в них вносит генетически опосредованное повышение концентрации высокоатерогенного и протромботического Lp(a) • Это приницпиально для правильной терапии

36. Можно ли понизить ЛП(а) • Понизить уровень ЛП(а)практически невозможно • ни изменением диеты, • ни снижением веса, • ни обычно применяемыми • препаратами • (статинами). • Препараты, снижающие уровни ЛП(а), • не известны. • Диагностическое значение только повышение . • Норма не более 0,3г/л.

37. О чем говорят нормальные значения холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП? • Определение общего холестерина • и прямое определение Х-ЛПНП и Х-ЛПВП • не утратило своей диагностической ценности. • Патологические уровни общего холестерина, • Х-ЛПНП и Х-ЛПВП • действительно свидетельствуют об атеросклерозе • Однако, согласно общепризнанным исследованиям, • Нормальные уровни общего холестерина, • Х-ЛПНП и Х-ЛПВП • не обязательно • свидетельствуют о том, что атеросклероза нет

38. Врожденный неспецифический иммунитет • Однотипные реакции на любые чужеродные антигены • Кислородзависимый механизм осуществляется миелопероксидазой, • которая катализирует образование Н2О2, супероксидного аниона; • синглетного кислорода, ОН групп и атомарного хлора • Супероксидный анион чрезвычайно токсичен для бактерий и тканей • Гипохлорит – наиболее сильный антимикробный агент.

39. Миелопероксидаза – друг и враг • МПО - важнейший фермент • полиморфно-ядерных лейкоцитов • Ключевая функция - микробицидная. • Хлорид за счет МПО превращается • в хлорноватистую кислоту HOCl • Соли HOCl (гипохлориты) • сильнейшие окислители. • Способны уничтожать • микробов • и модифицировать сложные молекулы

40. МПОокисляетХ-ЛПНП МПО окисляет практически все компоненты Х-ЛПНП: белки, липиды холестерин Именно это приводит к повышению захвата Х-ЛПНП макрофагами с последующим образованием пенистых клеток, нагруженных липидами.

41. Современная концепция атерогенеза ОКИСЛИТЕЛЬНО - ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ

42. Роль СРБ - «опознать чужеродный агент» и привлечь средства для его уничтожения СРБ связывает широкий спектр лигандов – компонентов микроорганизмов, токсинов, частиц поврежденных тканей. Продукты такого взаимодействия активируют комплемент по классическому пути, стимулируя процессы фагоцитоза и удаления вредных соединений. СРБ взаимодействует с Т-лимфоцитами, фагоцитами и тромбоцитами, регулируя их функции в условиях воспаления.

43. Базовые уровни СРБ • Раньше: при концентрации СРБ ниже 5 мг/л • - констатировали отсутствие воспаления, - точное определение уровня СРБ считали клинически НЕ значимым. • Метод высокочувствительной иммунотурбидиметрии • с латексным усилением hs – high sensitive • Нижний предел определения 0,05 мг/л.

44. Повышенные базовые уровни СРБ Базовые концентрации СРБ Норма – 1 мг/л Возрастают при слабом воспалительном ответе, вызывая коронарные заболевания за счет прямой активации эндотелиальных клеток

45. Спасибо за внимание!