Formas Farmacêuticas Modernas de Liberação Controlada

1. FR602 – Farmacotécnica Curso de Graduação em Farmácia 03/12/2009 Formas Farmacêuticas Modernas de Liberação Controlada Julia Nogueira Varella RA: 044338 Cibele Zanardi Esteves RA: 059763 Martha Cristina Brito Barreira RA: 063062 Thays Castelhano RA: 064679

2. INTRODUÇÃO • As formas farmacêuticas podem ser classificadas em: • liberação convencional; • liberação modificada. • As formas farmacêuticas com liberação convencional são desenvolvidas para liberar o fármaco rapidamente após a administração, sendo empregados nesses sistemas diluentes solúveis, desintegrantes e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberação e dissolução do fármaco. • Em contrapartida, as formas farmacêuticas de liberação modificada são concebidas para modularem a liberação do fármaco, retardando ou prolongando a sua dissolução. • Diversas tecnologias podem ser empregadas para promover a liberação gradual de um fármaco veiculado em uma forma farmacêutica.

3. INTRODUÇÃO • Expressões para definição dos variados sistemas de liberação de fármacos: • liberação retardada (RETARD); • liberação repetida; • liberação controlada; • liberação sustentada, entre outras. • Este amplo leque de designações deve-se ao fato de surgirem classificações ligadas tanto a ação farmacológica propriamente dita como ao processo tecnológico de obtenção dos medicamentos. • Não há definição legal na legislação Brasileira, assim como nas legislações internacionais. • Dentre os vários termos, o mais adequado, segundo a maioria dos autores, é liberação controlada, por ser mais geral, englobando todos os outros sem, no entanto, especificar exatamente o tipo de controle existente e de que maneira este é alcançado.

4. Sistema de Liberação Controlada Figura 1. Comparação ilustrativa das variações de concentração de fármacos administrados por métodos convencionais de multidosagem (a) e sistema de liberação controlada (b), sendo A a administração do fármaco.

5. Vantagens Tabela 1. Vantagens dos Sistemas de Liberação Controlada de Fármacos.

6. Desvantagens • Custo inicial é mais elevado que as formas farmacêuticas convencionais; • Cinética de liberação é dependente da integridade da forma farmacêutica; • Restrições para fármacos com baixo tempo de meia-vida, com dificuldade de absorção no trato gastro-intestinal e muito potentes (toxicidade); • Impossibilidade de interrupção do efeito terapêutico imediato em caso de intoxicação ou intolerância; • Risco de acumulação do fármaco com velocidade de eliminação lenta; • Dificuldade de adaptação da posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais.

7. Características • Em termos gerais, os fármacos que mais se adaptam a estes sistemas possuem as seguintes características: - Velocidades médias de absorção e excreção; - Absorção uniforme no trato gastro-intestinal; - Absorção em doses relativamente pequenas; - Margem de segurança relativamente larga; - Utilização no tratamento de doenças crônicas em vez de agudas.

8. Tecnologia Farmacêutica para Produção de Medicamentos de Liberação Controlada • Existem numerosos métodos para regular tanto o acesso quanto à disponibilidade de um ativo no seu local de ação, que vão desde métodos mecânicos, físico-químicos e químicos aplicados as formas farmacêuticas convencionais ou a sofisticados dispositivos. • Todas as formulações de liberação controlada utilizam uma “barreira” química ou física para proporcionar uma liberação lenta da dose de manutenção. • Muitas técnicas de obtenção têm sido utilizadas para formar essa barreira nas formas farmacêuticas sólidas, incluindo: - utilização de revestimentos; - incrustação do fármaco na matriz de cera ou plástica; - microencapsulação; - ligação química a resinas de permuta iônica; - incorporação em uma bomba osmótica.

9. Sistemas de Liberação • A melhoria no desenvolvimento de sistemas de liberação controlada depende estritamente da seleção de um agente apropriado capaz de controlar a liberação do fármaco. • Os agentes ideais para essas preparações devem garantir que o fármaco seja liberada no sítio certo, na dose certa e no tempo requerido.

10. Sistemas de Liberação 1. Sistemas Matriciais • Matrizes hidrofílicas: diversos polímeros hidrofílicos e em, sua maioria biodegradáveis são aplicados para obtenção de formas farmacêuticas bioadesivas, em sua grande maioria mucoadesivas. Ex: uso em vacinas. • Matrizes hidrofóbicas ou lipídicas: lipossomas. • Vantagens: • versatilidade; • eficácia; • baixo custo; • produção que recorre a equipamentos e técnicas convencionais; • incorporação de quantidades relativamente elevadas de fármacos.

11. Sistemas de Liberação 2. Sistema Reservatório 3. Bombas Osmóticas

12. Sistemas de Vetorização de Fármacos 1. Nanossistemas: • Lipossomas; • Nanopartículas: nanocápsulas e nanoesferas. • 2. Microssistemas: • - Micropartículas: microcápsulas e microesferas; • - Emulsões múltiplas; • - Microemulsões.

13. Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais Formas Farmacêuticas sólidas de uso oral podem ser: • Monoparticuladas: unidade funcional de liberação única – comprimido ou cápsula. • Multiparticulada: fármaco dividido em várias subunidades funcionais de liberação que podem ser grânulos, pellets ou minicomprimidos, veiculados em cápsulas ou comprimidos.

14. Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais Tecnologias de sustentação de liberação Matriciais: a matriz pode ser hidrofílica ou hidrofóbica e a liberação do fármaco pode envolver processos de intumescimento do polímero, difusão do fármaco e erosão da matriz.

15. Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais

16. Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais Tecnologias de sustentação de liberação Sistema Reservatório: núcleo (comprimido, grânulo, pellet ou minicomprimido) contendo um fármaco é revestido por uma membrana polimérica. Também pode se fazer camadas alternadas de ativo e polímero insolúvel.

17. Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais

18. Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais Tecnologias de sustentação de liberação Bombas Osmóticas: utilizam pressão osmótica para modular a liberação do fármaco. A FF é constituída por um núcleo (comprimido, cápsula gelatinosa dura ou mole) revestido por uma membrana semipermeável que possui orifício feito a laser.

19. Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais ´Push-Pull´: um compartimento com o ativo e outro com um polímero hidrofílico (agente osmótico).

20. Lipossoma Vesículas formadas por fosfolipídeos de origem natural ou sintética, esteróis e um antioxidante. Lipídeos utilizados tendem a formar uma bicamada estável em solução aquosa (ex: fosfatidilcolina e fosfatidilglicerol). Temperatura de transição de fase (TC): camada lipídica passa de gel para cristal-líquido. As cadeias lipídicas influenciam na TC, dando diferente fluidez às membranas do lipossoma, de acordo com sua composição. A permeabilidade do lipossoma é baixa quando a temperatura do meio é menor que a TC, influenciando na medida em que o soluto sai do Lipossoma.

21. Lipossoma Unilamelar Multilamelar Tipos de Lipossomas

22. Lipossoma Produção de Lipossomas • Lipídeos dissolvidos em solvente orgânico e evaporado – formação de filme lipídico. • Hidratação com água ou solução tampão sobre agitação magnética – dispersão de lipossomas multilamelares. • Processos mecânicos (extrusão, prensa de French, homogeinizador /fluidificador e sonicação), químicos (injeção de etanol ou éter) e eletrostáticos podem ser empregados para formação de lipossomas unilamelares grandes e pequenos.

23. Lipossoma

24. Lipossoma

25. Lipossoma Lipossoma com corante azul e 99mTc

26. Lipossoma

27. Lipossoma Imunolipossomas: lipossoma multilamelar contendo AZT e anticorpos anti-HLA – injeção subcutânea – duração de 2 semanas no caso do indinavir. TAT (trans-activating transcriptor): peptídeo presente na superfície do HIV. Lipossoma modificado com TAT: pesquisas para entrega de antiretrovirais no sistema imune. Lipossomas Galactosilados: entrega de AZT e Estavudina com diminuição da toxicidade do ativo.

28. Nanocristais

29. Função • Aumentar superfície de contato • Favorecer solubilização e absorção Melhor biodisponibilidade

30. Forma farmacêutica Suspensão aquosa de cristais nanoméricos - filme tensoativo • Vantagens: • melhorar solubilidade em meio (aquoso/orgânico) • facilidade no processo produtivo • Desvantagens: • resíduos de solventes

31. Técnicas de produção • Bottom up ou precipitação • Top down ou redução particular • Microfluidização

32. Bottom up ou precipitação • Dissolução em solvente orgânico • Precipitação por adição de não – solvente Formação de nanocristais amorfos

34. Bottom up ou precipitação Vantagens • Equipamento simples transposição para escala industrial • Baixo custo • Desvantagens • Dificuldade em manter tamanho reduzido das partículas (fenômeno Ostawaldrippening: aumento dos cristais em meio aquoso)

37. Top down ou redução particular • Homogeneização por alta pressão

38. Top down ou redução particular Vantagens • Baixo aumento de temperatura • Aumento da pressão não chega a provocar degradação na maioria das moléculas

39. Microfluidização • Câmara em Z e em Y • Aplicação: rapamune

40. Insulinas- tipos • Início de efeito • Período de concentração máxima • Duração do efeito Liberação controlada -> evitar hipo ou hiperglicemia

41. Microesferas

42. Microesferas Dificuldades: • Construir esferas inertes e homogêneas • Colocar o material a ser transportado dentro

44. APele Estrato córneo camada mais externa e queratinizada. Difícil penetração.

45. Fatoresqueafetam a absorçãopercutânea Propriedades físico químicas : peso molecular, solubilidade, coeficiente de partição, constante de dissociação. A concentração do fármaco; Tamanho da área aplicada; Apresentação de maior afinidade com a pele do que com o veículo; Peso molecular entre 100 e 800 e solubilidade em lipídeos e água; Pele hidratada; Espessura do estrato córnea.

46. Formasfarmacêuticas de aplicaçãopercutânea Promotores da absorção percutânea • Promotores químicos • Iontoforese • Fonoforese • Microagulhas Emulsões, géis, pomadas, cremes Patches transdérmicos

47. Iontoforese • Método eletroquímico. • Criação de gradiente de potencial na pele por meio de corrente elétrica ou voltagem. • Cuidados: irritação cutânea.

48. Fonoforese • Utilização de ultrasom. • Fármaco misturado com agente de acoplamento, gel. • Rompimento estrato córneo lipídico. • Muito usado em fisioterapia.

49. Estrutura dos sistemas de liberaçãotransdérmica de fármacos Sistema monolítico: o fármaco é incorporado em uma camada matricial, localizada entre as camadas anterior e posterior; Sistema transdérmico controlados por membrana: contém um reservatório de fármaco, usualmente na forma líquida ou de gel sendo uma membrana que controla a velocidade de liberação .

50. Exemplos no mercado Nitroglicerina transdérmica Clonidina transdérmica Nicotina transdérmica Estradiol transdérmico Sistemas transdérmicos contraceptivos Testosterona transdérmica