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新药研究概论 Outline of Drug Research

新药研究概论 Outline of Drug Research. 新药研究概论. 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization. Introduction. 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound. New Drugs.

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新药研究概论 Outline of Drug Research

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Presentation Transcript

  1. 新药研究概论Outline of Drug Research

  2. 新药研究概论 • 引言 Introduction • 先导化合物的产生 Lead discovery • 先导化合物的优化 Lead optimization

  3. Introduction • 新药研发R&D of New Drugs • 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点 • 药物分子设计 Molecular Drug Design • 概念及内容 • 先导化合物 Lead Compound

  4. New Drugs • 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） • 新化学实体 NCE new chemical entities • 首次成为药品的新化学结构

  5. 新药研发过程 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） • 西药临床前22项（新药证书，25项） • 中药临床前19项（新药证书，22项）

  6. 新药研发过程 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） • Phase I: 20－30例健康受试者 • Phase II: 不少于100例典型患者 • Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: >2000例

  7. 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科

  8. 临床实验 政府审批 临床前 研究 I 期 II 期 III 期 IV 期 发现 平均约15年

  9. Atorvastatin Simvastatin Lansoprazole Erythropoietin Olanzapine Erythropoietin Esomeprazole Sertraline Celecoxib Gabapentin

  10. 新药研发特点 • 投资高 • 周期长 • 风险高 • 利润高 • 竞争激烈

  11. Introduction • 新药研发R&D of New Drugs • 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点 • 药物分子设计 Molecular Drug Design • 概念及内容 • 先导化合物 Lead Compound

  12. 药物作用的三个重要相 给药剂量 药剂相 剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度 药代动力相 吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药效相 药物与靶点相互作用 效应

  13. Molecular drug design • 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定 • 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 • 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。

  14. Molecular drug design • 创制新药的四要素 • 生物靶标的选择 • 检测模型的确定 • 先导化合物的发现 • 先导化合物的优化

  15. Molecular drug design • 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行 基因组 生物信息学 数学 统计学 分子生物学 结构生物学 药物化学 有机药物化学 药物设计学 计算机科学 计算化学 分子药理学 一般药理学

  16. Introduction • 新药研发R&D of New Drugs • 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点 • 药物分子设计 Molecular Drug Design • 概念及内容 • 先导化合物 Lead Compound

  17. 先导化合物Lead compound • 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。 • 应与 hit 相区别

  18. Lead compounds • A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.

  19. 药物分子设计的策略基础 • 分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础 • 分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础 • 分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力 • 分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义

  20. 先导物优化 先导物发现 反相似性 互补性 相似性 包容性 不相似性 多样性

  21. Lead discovery • 分子的多样性 • 天然生物活性物质 • 组合化学 • 组合生物合成和组合生物催化 • 基于临床副作用观察产生先导物 • 虚拟筛选 • 分子的互补性 • 基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计 • 反义寡核苷酸

  22. Lead discovery and optimization • 分子的相似性 • 基于内源性配体分子的药物设计 • 过渡态类似物 • 肽模拟物 • 生物电子等排置换 • 类似物变换 • 药物合成的中间体 • 基于代谢转化

  23. 天然生物活性物质作为先导物 • 天然生物活性物质来源广泛 • 植物 • 动物 • 微生物 • 海洋生物 • 矿物

  24. 天然生物活性物质作为先导物 • 天然生物活性物质的特点 • 新颖的结构类型（分子多样性） • 独特的药理活性 • 资源有限及地域性差异 • 有效成分含量很低 • 大多数结构复杂，作用强度不同

  25. 天然生物活性物质作为先导物 • 青蒿素 生物利用度较低 复发率高 黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether

  26. 天然生物活性物质作为先导物 • 喜树碱 喜树 Camptotheca acuminata 水溶性较差，毒性大 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 拓扑替康 Topotecan

  27. 天然生物活性物质作为先导物 • 紫杉醇 红豆杉 Taxus 紫杉醇 Taxol 紫杉特尔 Taxotere

  28. 天然生物活性物质作为先导物 • 局麻药 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 可卡因 Cocaine 普鲁卡因 Procaine

  29. 天然生物活性物质作为先导物 • 抗生素类 微生物培养液 天然抗生素 半合成抗生素

  30. 天然生物活性物质作为先导物 • 他汀类降脂药 桔青霉菌等 Penicillium citrinum 美伐他汀Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin 氟伐他汀 Fluvastatin

  31. 天然生物活性物质作为先导物 • 动物毒素 • 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 • 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 • 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 • 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物

  32. 组合化学Combinatorial chemistry • 同时制备含众多分子的化合物库 • 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 • 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度

  33. 组合合成Combinatorial synthesis • 平行合成和混分合成 • 固相合成和液相合成 • 小分子组合合成 • 计算机辅助设计及虚拟库合成 • 八学期选修课“组合化学与新药研究”

  34. 组合生物合成Combinatorial biosynthesis • 基本原理 基因变异（混合、匹配、交换、突变等） 基因克隆 多种变异的酶系 多种非天然的天然物质

  35. 聚酮合酶催化合成红霉素

  36. 组合生物催化Combinatorial biocatalysis • 基本原理 变异酶系或微生物酶系 催化小分子化合物转化 多种人工的天然化合物

  37. 岩白菜内酯的生物催化组合库

  38. 基于临床副作用观察产生的先导物 • 作用与作用的分离

  39. 异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药） Chlorpromazine 氯丙嗪（安定） Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张）

  40. 磺胺家族的发展

  41. 单氨氧化酶抑制剂的发现

  42. 格鲁米特的芳构酶抑制作用

  43. 筛选发现先导物 • 随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening • 高通量筛选 High-throughput screening (HTS) • 虚拟筛选 Virtual screening

  44. Virtual screening • 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ，成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 • 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 • 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。

  45. Virtual screening

  46. 类药性 • Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。 • 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 • 化合物不得含有重金属和反应活性基团。

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