Réunion de la commission interrégionale de gastro-entérologie et hépatologie du Sud-Est

1. Réunion de la commission interrégionale de gastro-entérologie et hépatologie du Sud-Est HELICOBACTER PYLORI ET PATHOLOGIE GASTRIQUE : QUI ET QUAND ÉRADIQUER ? Sophie Marjoux Interne des hôpitaux de Nice

2. H. PYLORI ET PATHOLOGIE GASTRIQUE : QUI ET QUAND ÉRADIQUER ? 1) Introduction 2) Pathogénie 3) Méthodes de diagnostic 4) Indications des traitements 5) Dans quels cas ne pas éradiquer

3. INTRODUCTION

4. HISTORIQUE • 1982 : Découverte par Barry J. MARSHALL et J. Robin WARREN Stress jusqu’alors considéré comme cause principale des ulcères gastriques • 1987 : Création de l’European Helicobacter Study Group Conférences de consensus de l’EHSG en 1996, 2000 et 2005 (Maastricht)

5. EPIDÉMIOLOGIE INCIDENCE ET PREVALENCE : • Colonisation gastrique chez 50% des humains • Prévalence beaucoup plus faible dans les pays de haut niveau socio-économique (30% contre 80%) • Incidence globale en diminution MODE DE CONTAMINATION : • Contraction de l’infection dans l’enfance • Transmission directe inter-humaine oro-orale ou oro-fécale • En l’absence de traitement, persiste toute la vie chez la plupart des individus • Taux de ré-infection après la guérison bas dans les pays industrialisés (< 1% par an) ; peut être élevé dans les pays en voie de développement

6. EPIDÉMIOLOGIE • H pylori et ulcère : 90 % des UD et 70 % des UG • H pylori et cancer gastrique : Plus de 70 % des cancers gastriques distaux seraient liés à H pylori (étude suédoise) • Gros enjeu socio-économique Ekström AM et al. Gastroenterology 2001

7. LA BACTÉRIE • Bactérie gram négative de forme spiralée • Forte activité urasique • Ne colonise que l’homme • Localisation gastrique antro-pylorique

8. PATHOGENIE PATHOGENIE

9. AGRESSION Induction d’inflammation : Inflammation de la sous-muqueuse gastrique H p => Activation lymphocytaire locale => Recrutement des cellules inflammatoires dans la cellule pariétale gastrique AUTO-PROTECTION Détournement de la réponse immunitaire pour sa survie : Action anti-sécrétoire acide modulée par CagA Inhibition de l’apoptose des macrophages, et refuge dans leurs phagosomes Production d’ammoniaque par son uréase qui tamponne l’acidité locale PHYSIOPATHOLOGIE

10. HISTOIRE NATURELLE Inflammation ▼ Gastrite chronique ± AINS ▼ ULCERE GASTRIQUE OU DUODENAL

11. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005

12. RISQUE D’ULCÈRE GASTRO-DUODÉNAL Méta-analyse: 16 études – Huang et al: Lancet 2002

13. HISTOIRE NATURELLE Inflammation ▼ Gastrite chronique ▼ Apparition d’une population de lymphocytes monoclonaux ▼ LYMPHOME DE MALT

14. HISTOIRE NATURELLE Inflammation ▼ Gastrite chronique ▼ Atrophie de la muqueuse ▼ Métaplasie intestinale ▼ ADENOCARCINOME GASTRIQUE

15. CARCINOGÉNÈSE • 1994: Agence internationale de recherche sur le cancer et OMS : carcinogène de type 1 • Niveau d’imputation pour le cancer gastrique comparable à celui : • du tabac pour le cancer du poumon • du virus de l’hépatite C pour le carcinome hépato-cellulaire • 2001: Relation entre l’infection et le cancer gastrique distal solidement affirmée par l’analyse de 12 études prospectives cas-témoins : • Recensant 1228 cancers gastriques • Risque relatif de 5,9 ; Odd ratio de 3 (IC 95 % : 2,3-3,8) • Concerne seul le cancer distal et non le cancer du cardia Helicobacter and cancer collaborative group. 12 case control studies. Gut 2001

16. DIAGNOSTIC DIAGNOSTIC

17. MÉTHODES • Invasives : FOGD avec biopsies gastriques antrales et fundiques 1)Examen anatomo-pathologique ++ (Se 90%, Sp 90%) 2) Culture bactérienne + Antibiogramme (Se 85%, Sp 99%) 3) Amplification génique de l’ADN d’H pylori (au moins 15 j après le traitement d’éradication) 4) Test rapide à l’uréase (Se 80 %, Sp 90%, coût) • Non invasive : 1) Test respiratoire à l’urée marqué au C13 (Se 90-95%, Sp 93-99%) (au moins 15 j après IPP, et 1 mois après antibiotiques) 2) Sérologie (Se 80-90%, Sp 90%) 3) Recherche d’antigènes dans les selles (au moins 15 j après IPP, et 1 mois après antibiotiques)

18. TRAITEMENT TRAITEMENT : INDICATIONS

19. RECOMMANDATIONS • Recommandations européennes, proposées en 2005 par un groupe d’experts européens et américains, et publiées en 2007 (Maastricht III) • Recommandations de l’American College of Gastroenterology publiées en 2007 • Recommandations du groupe d’expert Asie–Pacifique publiées en 2008 (spécifiquement dédiées au problème du cancer) • Malfertheiner et al. The Maastricht III Consensus Report. Gut 2007. • Chey WD et al. Guideline on the management of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 2007 • Fock KM et al. Asia-Pacific Gastric Cancer Consensus Conference on gastric cancer prevention. J Gastroenterol Hepatol 2008

20. EHSG : MAASTRICHT IIIRecommandations 2005 Indications de la recherche et de l’éradication d’H pylori : • Gastrite atrophique • Ulcère gastroduodénal actif ou non, surtout si prise d’AINS • Lymphome du MALT • ATCD familial de néoplasie gastrique (au 1er degré) • Anémie par carence martiale inexpliquée • Purpura thrombopénique idiopathique

21. 1. GASTRITE • Stade de gastrite chronique : Eradication bactérienne => . disparition des polynucléaires en qq jours . disparition de l’infiltrat lympho-plasmocytaire avec restauration d’un aspect normal en qq mois • Aux stades suivants: Eradication bactérienne => stabilisation des lésions ou arrêt de l’extension mais sans retour à la normale de la muqueuse Correa P, Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007

22. DYSPEPSIE • Stratégie du « Test and treat » : Avant 45 ans, pour la dyspepsie sans signe d’alarme, sans RGO, et sans AINS • Bénéfice faible mais prouvé : 1 patient guéri pour 12 à 15 traités • Zones de prévalence faible d’H pylori : Stratégie du « Test and treat » équivalente à l’utilisation des IPP « à l’aveugle » - Moayyedi P et al. An update of the Cochrane systematic review. Am J Gastroenterol 2003 - Moayyedi P et al. Dyspepsia Review Group. BMJ 2000

23. IPP AU LONG COURS Le traitement par IPP au long cours favorise la prédominance fundique de l’atrophie et de la métaplasie intestinale => Recommandation européenne de chercher et éradiquer l’infection lorsqu’on envisage un traitement prolongé par IPP Kuipers EJ et al. N Engl J Med 1996

24. 2. ULCERE GASTRO-DUODENAL Traitement d’éradication : diminue le risque de récidive d’UGD d’un facteur 10 à 12 .

25. UGD et AINS Si début de ttt par AINS • Si éradication d’Hp avant : 12 % d’UGD à 6 mois • Si non éradication : 34 % d’UGD à 6 mois Si patient déjà sous AINS (depuis plus de 6 mois) • Pas de bénéfice à l’éradication (47 % d’UGD contre 44 % si éradication) Chan FK and al. Lancet 2002

26. Risque de récidive d’UGD compliqué sous AINS Etude randomisée en simple aveugle : 150 patients ayant fait une hématémèse sous AINS, HP+ : • 75 patients traités pour éradication d’Hp, mais sans IPP: => 18,8 % d’ulcères compliqués à 6 mois • 75 patients traités par IPP seuls, sans éradication: => 4,4% d’ulcères compliqués à 6 mois => En cas de prise d’AINS, l’éradication d’HP ne permet pas de se passer du traitement protecteur associé par IPP Chan et al. NEJM 2001

27. Risque de récidive d’UGD compliqué sous ASPIRINE Etude randomisée en simple aveugle : 250 patients ayant fait une hématémèse sous aspirine, HP+ • 125 patients traités pour éradication d’Hp, mais sans IPP: => 1,9 % d’ulcères compliqués à 6 mois • 125 patients traités par IPP seuls, sans éradication: => 0,9 % d’ulcères compliqués à 6 mois => Sous aspirine, l’éradication seule est équivalente au traitement préventif continu par IPP dans la prévention des récidives hémorragiques Lai et al. NEJM 2002

28. 3. LYMPHOME DE MALT • Si traitement d’éradication quand lymphome de bas grade : 62 % de guérison à 1 an • Traitement de 1ère intention pour les stades I - Fischbach et al. The German-Austrian Gastrointestinal Lymphoma Study Group. Gastroenterology 2000 - Fischbach et al. Gut 2004

29. 4. RISQUE CARCINOLOGIQUE Stratégie de prévention de l’adénocarcinome gastrique

30. PRÉVENTION PRIMAIRERisque de cancer gastrique sans lésion prénéoplasique Etude chinoise, prospective, randomisée, contre placebo, dans une zone à très haut risque de cancer gastrique (153/100 000): 1630 patients infectés suivis pendant 7,5 ans 988 patients sans lésion prénéoplasique à l’inclusion : -> 485 sujets éradication de H pylori => aucun cancer -> 503 patients placebo => 6 cancers La réduction du risque de 1er cancer après éradication était statistiquement significative - Wong BC et al. China Gastric Cancer Study Group. Jama 2004 - H pylori et cancer gastrique : Qui prévenir ? Anne Courillon-Mallet, séminaire SNFGE nov 2008

31. PRÉVENTION SECONDAIRE Risque de cancer gastrique en cas de lésion prénéoplasique 14 études prospectives contrôlées (éradication contre placebo, éradication contre IPP ou éradication seule) - 6 essais => Pas d’effet positif de l’éradication - 8 essais => Régression ou stabilisation de l’atrophie et de la métaplasie intestinale - 3 études randomisées => Pas de réduction du risque de cancer gastrique (pendant des durées de 5 à 12 ans) La réduction du risque de 1er cancer après éradication était peu significative De Vries AC, Kuipers EJ. Aliment Pharmacol Ther 2007

32. PRÉVENTION TERTIAIRE Risque de récidive de cancer gastrique après résection Etude randomisée japonaise, chez des patients ayant eu un cancer superficiel réséqué par mucosectomie : • 66 patients traitement d’éradication => Aucun cancer à 2 ans • 67 aucun traitement => 6 cancers à 2 ans La réduction du risque de 2è cancer après éradication était statistiquement significative Uemura N et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997

33. DÉPISTAGE • Etude allemande : association d’antécédents familiaux et d’une infection par une bactérie Cag A+ augmente le risque de cancer gastrique avec OR à 16 (IC 95 % : 3,9-66,4) • Ces résultats justifient le dépistage actuellement proposé aux apparentés d’un sujet atteint de cancer gastrique Brenner H et al. Cancer 2000

34. RECOMMANDATIONS Pays à fort risque de cancer gastrique • Dépistage par sérologie de tous les sujets jeunes • Après l’enfance (car avant l’âge de 10 ans, risque de réinfection) • Si sérologie positive, éradication de la bactérie avant apparition de l’atrophie

35. RECOMMANDATIONS Pays à faible risque de cancer gastrique (comme la France) • Cancer dont l’incidence décroît spontanément régulièrement • Incidence loin derrière celle du cancer du côlon ou du sein • Aucun consensus ne recommande un dépistage systématique de l’infection, trop lourd et trop coûteux • Dans ces pays, un dépistage ciblé est seul recommandé

36. 5. ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE INEXPLIQUÉE • Mécanismes évoqués : • Hémorragie occulte dans les selles sur gastrite chronique érosive • Diminution de l’absorption du fer secondaire à la gastrite (hypo ou achlorhydrie) • Utilisation du fer par la bactérie - DuBois S, Kearney DJ. Am J Gastroenterol 2005 - Annibale B et al. Ann Intern Med 1999 - Ciacci C, Sabbatini F, Cavallaro R, et al. Dig Liver Dis 2004

37. 6. PURPURA THROMBOPÉNIQUE IDIOPATHIQUE • Constatation d’une amélioration significative du taux de plaquettes après éradication d’Hp • Mécanisme inconnu - Franchini M et al. Helicobacter 2004 - Fujimura K et al. Analysis of 207 eradicated chronic ITP cases in Japan. Int J Hematol 2005 - Franchini M, Veneri D. Platelets 2006

38. TRAITEMENT DANS QUELS CAS NE PAS ERADIQUER

39. H PYLORI ET ATTEINTE ŒSOPHAGIENNE Associations inverses observées entre la présence d’H pylori, principalement CagA +, et le RGO, l’œsophage de Barrett et l’adénocarcinome œsophagien • Hypothèses évoquées : - La colonisation par Hp diminue l’acidité gastrique ; au cours des épisodes de reflux, l’acidité est donc plus grande en l’absence d’Hp - Hp altère l’expression des hormones gastriques qui agissent sur le tissu œsophagien • Nombreuses études : Aucun lien entre H pylori et RGO (notamment revue de 27 études, Aliment Pharmacol Therap 2004) Pas d’indication à la recherche d’HP si RGO seul, sauf si IPP au long cours • Cover T, Blaser M. Helicobacter pylori in Health and Disease. Gastroenterology 2009 • Cremonini F et al. Meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2004 • Raghunath AS et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004.

40. CANCER DU CARDIA • Résultats contradictoires concernant l’effet «protecteur» de l’infection sur le cancerdu cardia • Crainte de favoriser le cancer du cardia : => non retenue comme frein à l’éradication dans le consensus Asie-Pacifique => non mentionnée dans le consensus américain ou européen Cover T, Blaser M. Helicobacter pylori in Health and Disease. Gastroenterology 2009

41. RISQUE DE RESISTANCE • Diffusion des traitements antibiotiques dans une politique élargie d’éradication => risque d’augmenter le taux de résistance de la bactérie • Pour l’éviter, nécessité d’une meilleure efficacité des traitements de première ligne : • En améliorant l’observance du traitement • En diffusant des moyens rapides et peu coûteux de détection des résistances • En revoyant les recommandations thérapeutiques françaises en tenant compte des taux de résistance : • Échec d’une première ligne : 30 % • Résistance primaire aux macrolides proche de 20 % en France • Taux de résistance au métronidazole de 30 % en France, jusqu’à 90 % dans les pays en voie de développement • Résistance à l’amoxicilline faible Cover T, Blaser M. Helicobacter pylori in Health and Disease. Gastroenterology 2009

42. CONCLUSION

43. HELICOBACTER PYLORI • Maladie infectieuse à pouvoir pathogène variable : • Pathologies bénignes mais potentiellement létales • Pathologies malignes (carcinogène de type 1) • Enjeu socio-économique différent selon la répartition géographique : • Pays à forte endémie • Pays à faible endémie, avec incidence en diminution

44. H PYLORI :QUI ET QUAND ÉRADIQUER ? Dépistage ciblé • Traitement par IPP prolongé • Dyspepsie • Gastrite atrophique • Ulcère gastroduodénal actif ou non, surtout si prise d’AINS • Lymphome du MALT • ATCD familial de néoplasie gastrique (au 1er degré) • Anémie par carence martiale inexpliquée • Purpura thrombopénique idiopathique • ATCD personnel de cancer gastrique réséqué par mucosectomie