Síndrome de Ovarios Poliquísticos

1. Síndrome de Ovarios Poliquísticos Dra. Virya Castro Acuña Servicio de Ginecología Hospital San Juan de Dios

2. Generalidades • 1925 – 1935: Síndrome de Stein-Leventhal • 1964: Enfermedad poliquística del ovario Síndrome de Ovarios Poliquísticos

3. Definición • Síndrome de ovarios poliquísticos: • Hiperandrogenismo • Disfunción ovulatoria • Ausencia de enfermedades específicas de las glándulas suprarrenales, hipófisis o tumores productores de andrógenos. • Prevalencia: 3.4 - 6.8% NIH / NICHHD. Consensus Conference, 1990.

4. Definición • Consenso de Rotterdam: • Disfunción ovulatoria • Hiperandrogenismo • Ovarios poliquísticos • Ausencia de enfermedades específicas de las glándulas suprarrenales, hipófisis o tumores productores de andrógenos. Fertil Steril 2004;81:19-25

5. Fisiopatogenia • Disregulación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada: • Disregulación de los pulsos de GnRH. • Hiperactividad del citocromo P450c17. • Alteraciones del eje somatotrópico. • Resistencia a la insulina / hiperinsulinemia. • Alteraciones en la lipólisis.

6. Alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-ovario

7. Disregulación del Pulso Generador de GnRH

8. GnRH GnRH   mRNA  LH mRNA  FSH mRNA   mRNA  LH mRNA  FSH mRNA Mecanismo de Regulación de los Genes que codifican las Subunidades de las Gonadotropinas. Endocr Rev 1997, 18:46

9. HIPOFISIS LH FSH Tono dopaminérgico ? Tono adrenérgico ? Tono opiode ? Leptina ? Insulina ? HIPOTALAMO GnRH Science 2000, 289:222 Endocrinol Metab Clin North Am 1999, 28:295

10. Disregulación hipotálamo-hipofisaria Hipotálamo GnRH Estrona Estradiol Hipófisis LH FSH GH ACTH Andrógenos Ovario Ann Intern Med 2000, 132:989

11. Hiperactividad del Citocromo P450c17

12. Vía D-5 Vía D-4 Colesterol Pregnenolona Progesterona 3b-HSD 17a-hidroxilasa 17a-hidroxilasa 17a-hidroxipregnenolona 17a-hidroxiprogesterona 3b-HSD 17,20 desmolasa 17,20 desmolasa DHEA Androstendiona 3b-HSD 17b-HSD Testosterona Nelson V. JCEM 2001;86:5925.

13. Alteraciones del Eje Somatotrópico

14. Eje Somatotrópico LH GH INSULINA OVARIO Granulosa Teca HIGADO IGFBP-1IGF-1 Hiperactividad Citocromo P450c17 Disminución Actividad Aromatasa IGF-1 IGF-1

15. Alteraciones Ováricas  LH IGF-1  GH  FSH  Insulina Líquido Folicular TECA GRANULOSA IGFBP PROTEASAS Actividad Aromatasa Maduración Folicular Hiperactividad P450c17 IGFBP Androstendiona Testosterona IGF-II - FSH + IGF-1

16. Insulina GH ACTH LH Ovarios Suprarrenales IGF-1 Citocromo P450c17 Sustratos para la biosíntesis de andrógenos. Nelson V. JCEM 2001;86:5925. Rosenfield R. Fertl Steril 1990;53:785.

17. Resistencia a la Insulina Hiperinsulinemia

18. Mecanismos de resistencia a la insulina

19. Mecanismo de Acción de la Insulina Dunaif A Endocr Rev 1997;18:774.

20. Resistencia a la insulina Dunaif A Endocr Rev 1997;18:774.

21. Media (ES) de la sensibilidad a la insulina (S1) y la media de las concentraciones de insulina de 24 horas en mujeres delgadas y obesas controles y con SOP. JCEM 1996, 81:2854

22. ­LH Hipófisis Ovarios ­Andrógenos I N S U L I N A Suprarrenales Hígado ¯SHBG ­T Libre Efectos de la hiperinsulinemia Barnes R. N Eng J Med 1989;320:559.

23. Alteraciones en la Lipólisis

24. Alteraciones en la lipólisis • Grasa Subcutánea • Densidad receptores 2 Defecto posreceptor ? OBESIDAD  Lipólisis  Tono simpático R.I. • Grasa Visceral • Sensibilidad receptores 1-2-3 • Actividad PKA-HSL  Lipólisis  AGLs Hiperinsulinemia JCEM 1997;82:1147, Diabetes 2002;51:484.

25. Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos

26. Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos • La fisiopatología del SOP auténtico es el descrito en mujeres delgadas. • La obesidad puede considerarse la consecuencia de las alteraciones metabólicas del síndrome.

27. Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos • Obesidad • Intensifica el grado de resistencia a la insulina. • Atenúa la disociación LH:FSH. • Disminuye la secreción de GH.

28. Sensibilidad a la Insulina y peso corporal Correlación entre el índice de masa corporal y la sensibilidad a la insulina (SOP: r = -0.63, P <0.0002; NC: r = -0.65, P = 0.0002) y la media de las concentraciones de 24 horas de insulina (PCOS: r = 0.80, P <0.0001; NC:r = 0.73, P <0.0001), en mujeres con SOP (●) y normales (●). JCEM 1997, 82:3728

29. Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos • Obesidad • Intensifica el grado de resistencia a la insulina. • Atenúa la disociación LH:FSH. • Disminuye la secreción de GH.

30. Obesidad y Concentraciones de LH (A). Patrón pulsatil de LH. (B). Concentración media de 24 horas, amplitud y frecuencia de los pulsos de LH en mujeres delgadas y obesas controles y con SOP. JCEM 1996, 81:2854

31. Obesidad y Concentraciones de LH Correlación entre el índice de masa corporal y la frecuencia, amplitud y concentraciones media de 24 horas de LH en mujeres con SOP (●) y normales (●). JCEM 1997, 82:3728

32. Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos • Obesidad • Intensifica el grado de resistencia a la insulina. • Atenúa la disociación LH:FSH. • Disminuye la secreción de GH.

33. Obesidad y Concentraciones de GH • Patrón pulsatil de GH • Concentración media de 24 horas, • amplitud y frecuencia de los pulsos de • GH en mujeres delgadas y obesas controles • y con SOP. JCEM 1996, 81:2854

34. IMC normal Menor RI Mayor disociación LH:FSH GH / IGF-1 actúan como co-gonadotropinas Obesidad Mayor RI Disociación LH:FSH se atenúa. Insulina / IGF-1 actúan como co -gonadotropinas. Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos

35. Obesidad y Co-gonadotropinas JCEM 1996, 81:2854

36. Síndrome de ovarios poliquísticos Resistencia a la insulina Alteraciones en la lipólisis Manifestaciones metabólicas Hiperandrogenismo Hirsutismo Trastornos menstruales Infertilidad Riesgo de carcinoma endometrial Obesidad Riesgo de diabetes mellitus Riesgo cardiovascular Lobo R. Ann Intern Med 2000;132:989.

37. Es importante el diagnóstico temprano como prevención de las alteraciones metabólicas del síndrome.

38. Diagnóstico • Hiperandrogenismo • T libre – índice de T libre • T total • DHEAS • Disfunción ovulatoria • Oligoamenorrea • Amenorrea Fertil Steril 2004;81:19-25

39. Diagnóstico • Ovarios poliquísticos • La presencia de 12 o más folículos en cada ovario con diámetros de 2-9 mm y/o aumento de volumen ovárico (mayor a 10 mL). Fertil Steril 2004;81:19-25

40. Diagnóstico • Exclusión de otras patologías… • 17-OHP4: 2-3 ng/mL • TSH • PRL Fertil Steril 2004;81:19-25

41. Otras Consideraciones… • Resistencia a la insulina: • No se recomienda tamizaje • Algunos recomiendan la curva de tolerancia a la glucosa de 75 gr – 2 hrs poscarga Fertil Steril 2004;81:19-25

42. Criterios diagnósticos para el síndrome metabólico en mujeres con el Síndrome de Ovarios Poliquísticos (3 de 5) Fertil Steril 2004;81:19-25

43. Tratamiento

44. Hirsutismo y Acné • Anticonceptivos Orales Combinados • Norgestimato, desogestrel, drospirenona • Antiandrógenos • Acetato de ciproterona • Espironolactona (100-200 mg/día) • Flutamida (250 mg/dL) • Glucocorticoides N Engl J Med 2005;352:1223-1236.

45. Oligomenorrea / Amenorrea • Riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma endometrial • Anticonceptivos orales • Progestina cíclica • Metformina: ovulación en 50% de las pacientes. N Engl J Med 2005;352:1223-1236.

46. Resistencia a la insulina / Intolerancia a la glucosa • Reducción del peso • Metformina • Metanálisis de 13 estudios (543 participantes): • Metformina vs placebo: OR para ovulación de 3.88 (IC 95% 2.25-6.69) • Metformina + clomifeno vs clomifeno: OR para ovulación de 4.41 (IC 95% 2.37-8.22). • Pioglitazona / rosiglitazona N Engl J Med 2005;352:1223-1236.

47. MEDICAMENTOS PARA EL SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS Agente Mecanismo de acción Ventajas y desventajas Ejemplos • Exposición cíclica del endometrio a estrógeno y progestina. • Efectivo para hirsutismo y acné. • Riesgo de trombosis y alteraciones metabólicas. Combinación de estrógeno más progestina •  SHBG • LH y FSH • Producción de Andrógenos. Progestina actúa como antiandrogénico Etinilestradiol y norgestimato Etinilestradiol y desogestrel Etinilestradiol y drospirenona. Efectivo para hirsutismo y acné Riesgo de hipercalemia (espironolactona) o hepatitis ( flutamida) Acetato de ciproterona Espironolactona Flutamida Inhibe la unión de andrógenos a su receptor. Antiandrógenos • El exceso de andrógenos adrenales. • Riesgo de intolerancia a carbohidratos. • Resistencia a la insulina. Osteopenia. Ganancia de peso. Prednisona Dexametasona Suprimen ACTH y la producción de andrógenos suprarrenales Glucocorticoides N Engl J Med 2005;352:1223-1236.

48. MEDICAMENTOS PARA EL SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS Agente Mecanismo de acción Ventajas y desventajas Ejemplos Inhibidores de la 5  reductasa. Inhiben la 5  reductasa No inhiben específicamente la 5  reductasa de la unidad pilosebásea. Finasteride Inhibidores de la ornitina descarboxilasa Inhiben la ornitina descarboxilasa Eficacia mínimamente documentada. Uso tópico. Eflornitina Moderadamente efectivos como monoterapia Menos efectivos en obesas Utiles asociados con sensibilizadores de insulina. Citrato de clomifén Antiestrógenos Inducen  LH y FSH • La producción hepática de glucosa.  Secreción de insulina Puede tener efectos directos en la esteroidogénesis ovárica. Restaura los ciclos menstruales Poco efecto en hirsutismo Efectos gastrointestinales  Peso. Metformín Biguanidas • Sensibilidad a la insulina Puede tener efectos directos en la esteroidogénesis ovárica. • Insulina y andrógenos • Efecto moderado en hirsutismo • Ganancia de peso. Rosiglitazona Pioglitazona Tiazolidinedionas N Engl J Med 2005;352:1223-1236.