İmmunsupresif tedavi

1. İmmunsupresif tedavi • Non-spesifik immunsupresyon • Spesifik immunsupresyon

2. Non-spesifik immunsupresyon • Prednizolon • Azatiopirin • Siklosporin (CsA) • Takrolimus (Prograf)(Tc) • Mikofenolat Mofetil (MMF-CellCept,myfortic) • Sirolimus (Rapamycin)

5. Prednizolon Gen transkribsiyonunu inhibe eder • Makrofajlarda : TNF ,IL-1 ecosanoid yapımını azaltır • Mononükleer hücrelerde : IL-6 transkripsiyonunu inhibe eder • T hücrelerinde : IL-2 gen aktivasyonunu önler

6. Prednizolon yan etkileri • Hipertansiyon • İnfeksiyon • Hiperlipidemi, hiperglisemi • Peptik ülser • İyatrojenik cushing • Gelişme geriliği • Osteoporoz-osteonekroz (femur başı) • Miyopati • Pankreatit

7. Azatiopirin • 6-mercaptopurin derivesidir.DNA ve RNA sentezini inhibe ederek antiproliferatif etki ve lenfositlerde immun yanıtsızlığa neden olur. • Toksik etkileri: - Kemik iliği toksisitesi - Hepatotoksisite - İnfeksiyon - Malignite (lenfoma-PTLD)

8. Siklosporin (CsA) T-Helper hücrelerinde cyclophilin ile kompleks oluşturarak calcineurin inhibisyonu yapar. IL-2 sentezini bloke ederek, sitotoksik T hücre oluşumunu engeller.

9. Siklosporin toksik etkileri (1) • Nefrotoksisite Akut (geri dönüşümlü): - Arter ve arteriollerde endotelial hasar - Vazokonstriksiyon( endotelin ve tromboxan) - İskemik akut böbrek yetmezliği (ATN) Kronik (geri dönüşümsüz) : - Kronik vaskülopati - Tübülo-interstisyel fibrozis (TGF-β etkili) - Kronik transplant nefropatisi

10. Siklosporin toksik etkileri (2) • Hepatotoksisite • Hipertrikozis • Hipertansiyon • Hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hiperürisemi • Hiperpotasemi • Hiperkoagülabilite, HUS(hemolitik üremik send.) • Malignite (Kaposi sarkomu) • Tremor, konvülziyon, depresyon, psikoz • Bulantı, kusma • Osteonekroz (femur başı)

11. Takrolimus Siklosporin ile benzer etki mekanizmasına sahiptir.Hücre içi FKBP immunofilin ile birleşerek calcineurin inhibisyonu yapar. • IL-2 sentezini bloke ederek sitotoksik T hücre oluşumunu engeller. • Humoral immun sistem üzerinde de baskılayıcı etkisi vardır.

12. Takrolimus toksisitesi • Akut ve kronik nefrotoksisite • hepatotoksisite • D.Mellitus • Hipertansiyon • Hiperpotasemi • Hiperürisemi • Hiperkolesterolemi • Tremor, konvulziyon, depresyon • Malignite • Bulantı, kusma

13. Mikofenolat Mofetil (MMF) • İnosine monophosphat dehidrogenaz enziminin geri dönüşlü inhibitörüdür. • DNA sentezi üzerinden T ve B lenfositlerinin proliferasyonunu baskılar. • B lenfositlerinden antikor oluşumunu baskılar. • Lenfosit ve monositlerde glikoproteinlerin glikolizasyonunu baskılar.

14. MMF toksik etkileri • İnfeksiyon ( IgG düşüklüğü) • Kemik iliği toksisitesi • Diyare • Karın ağrısı, bulantı, kusma

15. Sirolimus (Rapamycin) • Hücre içiFKBP proteinine bağlanır, ancak calcineurine inhibisyonu yapmaz • Uyarılmış T hücrelerinde hücre içi IL-2 sinyal taşıyıcılarını bloke eder • IL-2 nin hedef hücre etkisini engeller

16. Sirolimus toksik etkileri • Hepatotoksisite • Santral sinir sistemi toksisitesi • Hiperlipidemi • Hipertansiyon • Anemi, trombositopeni • Hipopotasemi • Karın ağrısı, diyare • Yara iyileşmesinde gecikme

17. İmmunsupresif ilaç kombinasyonu Pr + CsA +Aza + Si Tc MMF • Pr(prednizolon), CsA(siklosporin), Aza(Azathioprin), Tc(takrolimus), Si(sirolimus), MMF(mikofenolat mofetil)

18. Spesifik immunsupresyon(İmmun tolerans) • Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) • Alıcı-verici arasında immun uyum (chimerisim) • Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

19. Genetik manuplasyon-xenotransplantasyon

20. Spesifik immunsupresyon(İmmun tolerans) • Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) • Alıcı-verici arasında immun uyum (kimerizim) • Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

21. Kimerizim ile immun tolerans • Random kan transfüzyonu • Donör spesifik kan transfüzyonu (DST) • Dezavantajları - Duyarlaşma - İnfeksiyöz kontaminasyon • Kemik iliği transfüzyonu

23. Spesifik immunsupresyon(İmmun tolerans) • Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) • Alıcı-verici arasında immun uyum (kimerizim) • Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

24. Medikal immun tolerans • Poliklonal immunglobulinler - ATG, ALG • Monoklonal immunglobulinler - OKT3 (anti-CD3 antikor) - Basiliximab (chimeric-IL2 resept. blokeri) - Daclizumab (humanize IL2 resept.blokeri) - Anti-CD52 antikor - Anti-ICAM1 antikor - Anti-B7CD28 antikor - Anti-LFA1 antikor

25. Poliklonal antikorlar(ATG, ALT) • Sistemik etkilidir. • T lenfosit sayısını azaltır.Fonksiyonunu ve proliferasyonunu engeller. • Yan etkileri - Lökopeni, febril nötropeni, ateş, infeksiyon - Anaflaksi - Malignite insidansında artma - Trombositopeni, lokal tromboflebit - Antikor oluşumu

27. OKT3 Monoklonal immunglobulin • CD3 molekülünü bloke eder • İndüksiyon ve akut rejeksiyon tedavisinde kullanılır • Yan etkileri - İlk doz sendromu: Monositlerden sitokin (IL2, interferon-, TNF-) salınımı ile pulmoner ödem, hipotansiyon, ateş, bulantı, kusma, miyalji - Antikor oluşumu ile yanıtsızlık

28. Monoklonal immun globulinler • Basiliximab (Simulect) - kimerik • Daclizumab ( Zenepax) - Humanize - IL-2R’ yı spesifik olarak bloke ederler • Anti-CD52 antikor (Campath-1H) (alemtuzumab) • Anti-B Hücre Antikor

29. Böbrek Tx erken dönem komplikasyonları • Greft fonksiyonunda gecikme • Greft fonksiyonunda bozulma • İnfeksiyon • Hematolojik komplikasyonlar • Hipertansiyon, kardiyovasküler komplik. • D.Mellitus • Gastrointestinal sistem komplikasyonları • Hepatik komplikasyonlar

30. Greft fonksiyonunda gecikme • Akut cerrahi komplikasyonlar - Renal arter anastomoz darlığı - Renal ven trombozu - Arter-ven anastomoz kan kaçağı • Akut ürolojik komplikasyonlar - Üreter obstrüksiyonu(anastomoz darlığı,pıhtı) - Üriner anastomoz kaçağı - Üreter alt ucu nekrozu • Akut tübüler nekroz (ATN)

31. Böbrek Tx ATN nedenleri • Donörde hipovolemi,hipotansiyon • Sıcak ve soğuk iskemi zamanı uzaması • Travmatik ve güç nefrektomi • Donöre nefrotoksik ilaçların verilmesi • Akut cerrahi ve ürolojik komplikasyonlar • Operasyon sırasında nefrotoksik ilaçlar (CsA, Takrolimus,...) • Alıcıda hipovolemi, hipotansiyon

32. Rejeksiyon • Hiperakut rejeksiyon • Akut rejeksiyon - Akselere-vasküler tip - İnterstisyel-hücresel tip • Kronik rejeksiyon

33. Akselere-vasküler tip akut rejeksiyon • Tx dan sonra ilk 1-2 hafta içinde görülür • Antikor ve kompleman bağımlı akut inflamasyondur • Klinik tablo: Akut greft fonksiyon kaybı, sıklıkla CMV inf. Hematüri,oligüri,Na-sıvı retansiyonu, ödem Ağrılı büyük greft böbrek, ateş, hipertansiyon akut faz reaktanlarında artış, DİC gelişebilir, • Kesin tanı greft böbrek biyopsisi

34. Akut vasküler rejeksiyon tedavi • %80 geri dönüşümlü değildir. • Pulse metil prednizolon 500 mg/gün/3 gün Yanıt yok - poliklonal immunglobulin (ATG, ALG) - Monoklonal immunglobulin (OKT3) - İmmunabsorban plazmaferez Yanıt yok Greft nefrektomi

35. Akut hücresel rejeksiyon • İlk 3-6 ay içinde en sık görülür • T hücre aktivasyonu sonucu gelişmektedir • Tedavi edilebilir rejeksiyon tipidir • Erken tanı ve tedavi geri dönüşümde önemlidir. • Akut inflamasyon bulguları ile ortaya çıkar. • Subklinik şekilleri asemptomatiktir.

36. Akut hücresel rejeksiyon tanı kriterleri • Oligüri • Na-sıvı retansiyonu, ödem,HT,kilo artışı • BUN, Kr. Artışı • Sedimentasyon, CRP artışı • Lökositoz ve formülde blastik dönüşüm • Proteinüri,lenfositüri,lizozimüri • Greftin ağrılı büyümesi • Nedeni açıklanamıyan ateş • Greft böbrek biyopsisi

37. Akut hücresel rejeksiyon tedavi Pulse metil prednizolon(500 mg/gün/3 gün) Yanıt yok Poliklonal immunglobulin ( ATG, ALG) veya Monoklonal immunglobulin ( OKT3 )

38. İnfeksiyon • Erken dönemin en ciddi komplikasyonudur • Bölgesel infeksiyon değerlendirmesi: - Operasyon bölgesi(hematom,abse,üriner kaçak, lenfosel) -Vasküler girişim bölgeleri ve kanüller - Akciğer-kalp(pulmoner infeksiyon,emboli,endokardit) - Yumuşak dokular(cild,eklemler,yara bölgesi) - Ağız-boğaz - Batın(periton,kolon,pankreas,safra kesesi,karaciğer) - Üriner sistem(mesane,prostat,nativ böbrekler) - Santral sinir sistemi(kranyal,spinal sıvı) - Sistemik

39. Böbrek Tx sonrası sık infeksiyonlar • Viral - CMV, EBV,HSV,VZV,polyoma, influenza, HBV, HCV • Bakteriyel - Tüberküloz, nocardia, pneumocystis carinii, konvansiyonel bakteriler(streptokok,pnömokok, gram negatifler), • Fungal - Candidia, aspergillus, cryptococcus

40. Böbrek Tx ve infeksiyona yaklaşım • Transplantasyon sonrasıateş.!!!!! • Tx sonrası,antiviral antifungal, antibakteriyel profilaksiyapılmalıdır • Tx sonrası pasif immunizasyon yapılabilir. • Canlı virus-bakteri aşılarıyapılmamalıdır (polio,kızamık,kabakulak,kızıl,varicella, tifo, BCG) • HBV, HCV infeksiyonlarında interferonuygulanmamalıdır.

41. Böbrek Tx sonrasıhematolojik komplikasyonlar • Anemi - Fe, B12, Folik asit eksikliği - Greft fonksiyon bozukluğu - Kemik iliği baskılanması (azathioprin, MMF) - ACE-i, AT1 blokerler • Polisitemi • Lökopeni, trombositopeni - Azathioprin,MMF,ATG, ALG - Viral infeksiyonlar (CMV,...) • Lökositoz(Akut rejeksiyon, infeksiyon)

42. Böbrek TX sonrası kardiyovasküler komplikasyonlar • Akut MI • Perikardit • Kalp yetmezliği • Hipertansiyon - Native böbrekler - Rejeksiyon - İmmunsupresif ilaçlar(steroid, CsA,Tc) - Renal arter anastomoz darlığı - Donörde hipertansiyon - Primer böbrek hastalığının tekrarlaması

43. Böbrek Tx sonrasıpulmoner komplikasyonlar • İnfeksiyon • Pulmoner emboli • Pulmoner ödem • Akut bronkospazm Medikasyonlar ( OKT3, ATG, ALG)

44. Böbrek Tx sonrası D.Mellitus • Gelişme oranı %5-20 • İnsülin gereksinimi %50 • Nedenleri: - Takrolimus - CsA - Kortikosteroid - Genetik - Pankreatit

45. Böbrek Tx sonrası GİS komplikasyonları • GİS kanamaları(kortikosteroid) • İnfeksiyon - Kolon divertiküliti ve perforasyonu - Bakteriyel, fungal, viral GİS infeksiyonları • Akut pankreatit - İnfeksiyöz, non-infeksiyöz(medikasyon) • P.ulkus • Karın ağrısı,distansiyon,diyare,konstip. - MMF, CsA,Tc.

46. Böbrek Tx sonrasıhepatobiliyer komplikasyonlar • İnfeksiyöz hepatit - HBV, HCV, CMV • Toksik hepatit - Azathioprin, CsA, Tc. • Kolestaz, kolanjit, kolelitiazis - CsA, Tc.,Aza., infeksiyon

47. Böbrek Tx geç dönem komplikasyonları • Malignite • Kardiyovasküler • Kemik ve mineral metabolizması • Hiperürisemi-gout • Kronik transplant nefropatisi

48. Böbrek Tx sonrası malignite • İnsidans normal popülasyona göre 4 kat artmıştır. • Nedenleri: - Kronik immun defekt - Kronik antijenik uyarı - Onkojenik viruslar(EBV,HBV,HCV,papilloma) - İmmunsupresif ilaçların direkt etkisi (özellikle poliklonal immunglobulinler) - Uzun süreli üremi - Genetik eğilim

49. Böbrek Tx sonrası sık görülen maligniteler • Skuamoz hücreli cild karsinomu • Post-transplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) (lenfoma) - EBV, OKT3, ATG, CsA, Tac, MMF - Sıklıkla ekstranodal tutulum vardır • Kaposi sarkomu • Soliter tümörler (akciğer,kolon, hepato-biliyer,serviks, meme, prostat

50. Tx sonrası geç dönem kardiyovasküler komplikasyonlar • Hiperlipidemi (%20-60) Kortikosteroid,CsA,sirolimus,D.Mellitus,obezite, homosistein - Hedef LDL < 130 mg/dl olmalıdır - T.Kol>240, LDL>160, Trig>170 mg/dl tedavi • Hızlanmış ateroskleroz - İleri dönemde en önemli ölüm nedeni KKH-Mİ - Greft böbrekte ateromatöz kronik hasar • Kronik hipertansiyon