Маточные кровотечения в практике акушера-гинеколога. Медикаментозная терапия.

1. Маточные кровотечения в практике акушера-гинеколога. Медикаментозная терапия. И.Г.Шестакова, к.м.н. Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровьяИнститут усовершенствования врачей ФГУ "Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова"

2. ИсторияВ.Ф.Снегирев «Маточные кровотечения», 1907г «При гинекологических заболъванiях одним из самых часто встръчающихся симптомов являются маточныя кровотеченiя. На 7600 больных встръчаются 1402 случая с кровотеченiем (18,44%). Для борьбы с этим симптомом у гинеколога имъется много средств: лекарственныя препараты, хирургическiя прiемы, внутриматочныя впрыскиванiя, электричество и др. Но часто по соцiальным условiям больной кровотеченiе приходится лечить симптоматически. В этих случаях особенно цънно имъть върно дъйствующее и недорогое кровоостанавливающее средство». Журнал «Провизор», 2002

3. Маточные кровотечения - любые отклонения от нормы объема или длительности менструальных кровотечений - Дисфункциональные- Проявления различных заболеваний Беременность и ее осложнениямиома матки, аденомиоз, полип эндометрия, эндоцервикса, рак эндометрия, шейки матки артерио-венозные мальформации матки

4. Маточные кровотечения(по клиническим проявлениям)Меноррагияобильное (>80 мл) или длительное кровотечение с регулярными интервалами >7 дней, Метроррагия– нерегулярные или частые менструации Менометроррагия – длительные и обильные нерегулярные, частые Межменструальные кровяные выделения – маточное кровотечение различного объема возникающее между нормальными циклами Полименорея – менструации чаще, чем через 21 деньОлигоменорея - 35 дней- 6 месяцевАменорея – отсутствие самостоятельных менструаций 6 месяцев и более

5. Дисфункциональные маточные кровотечения Различные виды маточных кровотечений не связанные с системным заболеванием, эндокринопатией или структурными аномалиями матки Диагноз исключения Возможна надежная терапия с помощью медикаментозных средств (экстренная и долгосрочная).

6. Лечение маточных кровотечений • Дисфункциональные – устранение кровотечения (часто эффективна только медикаментозная терапия) • При наличии причины - лечение основного заболевания

7. Патофизиология • 90% ДМК – результат ановуляции • 10% - при овуляторных циклах • При ановуляции не формируется желтое тело Длительная постоянная стимуляция эндометрия эстрадиолом Без прогестерона эндометрий пролиферирует, перерастает свое кровоснабжение, итог – некроз и обильное маточное кровотечение. • При овуляторных ДМК длительная продукция прогестерона вызывает хаотичное, несинхронное отторжение эндометрия. Возможно, это связано с низким уровнем эстрогенов во время начала кровотечения. Это вызывает дегенерацию в некоторых участках эндометрия и скудные кровяные выделения.

8. Менструальный цикл в норме • В среднем 28 дней (21-35) • Длительность кровотечения3-7 дней • Кровопотеря 35 мл; более 80мл – превышениенормы • Состав:Кровь без сгустков и отслоившийся эндометрий

9. Менструация – эстроген-прогестиновое кровотечение отмены • Универсальное событие. Связано с точной последовательностью гормональных изменений • Кровотечение начинается одновременно во всех сегментах эндометрия • Механизм гемостаза в эндометрии особенный активность фибринолиза

10. МАТКА (фаза пролиферации) 1 – эндометрий 2 – миометрий 3 – периметрий 4- функциональный слой эндометрия 5 - базальный слой эндометрия 6 - кровеносные сосуды 7 - железы эндометрия (собственнойпластинки слизистой оболочки) 8 - строма эндометрия (соединительная тканьсобственной пластинки слизистой оболочки) 9 - эпителий эндометрия

11. Кровоснабжение эндометрияСпиральные артериолы Конец фазы Начало Поздняя Пролиферации секреторной фазы секреторная фаза 14 день 15-21 день 22-28 день

12. Менструальное кровотечение – механизм гемостаза в эндометрии отличается от гемостаза в других органах • Тромбоциты и фибрин играют прямую роль в гемостазе при менструации. Дефицит этих факторов вызывает меноррагии при болезни Виллебранда и тромбоцитопениях. • Адгезия тромбоцитов в эндометрии изначально низкая • Кровотечение – результат диапедеза, затем возникает интрестициальное кровотечение из-за разрыва спиральных артериол и капилляров. • За 13 часов эндометрий сокращается от 4 мм до 1,25 мм. • В отличии от послеродового кровотечения сокращения миометрия не имеют значения • В базальном слое образуется тромбин важный для гемостаза. Тромбин – способствует выделению фибрина, активации тромбоцитов и факторов свертывания и ангиогенеза • Через 36 часов после начала менструации начинается регенерация ткани

13. Менструация – эстроген-прогестиновое кровотечение отмены Спиральные артериолы • Выраженное сужение, спазм, некроз спиральных артериол • Апоптоз, некроз ткани, высвобождение протеаз и простагландинов • 90% кровопотери в первые 3 дня • Механизм гемостаза отличается от гемостаза в других тканях Низкая адгезия тромбоцитов Расширение сосудов Разрушенные сосуды забиты тромбами из тромбоцитов и фибрина Высокая активность фибринолиза Через 20 часов гемостаз за счет вазоспазма артериол Конец фазы Начало Поздняя Пролиферации секреторной фазы секреторная фаза 14 день 15-21 день 22-28 день

14. Меноррагия • Жалобы на обильные менструации или кровотечения – причины обращения к гинекологу каждой 20 женщины • Трудно оценить объективно • В подавляющем большинстве случаев органической причины нет, т.е. кровотечение дисфункциональное

15. Дисфункциональные маточные кровотечения Частота: 60% всех обращений к гинекологам. У женщин с ожирением, олигоменореей, аменореей - чаще. В мире: Культуральных различий нет. Смертность/Заболеваемость: Заболеваемость связана с объемом кровопотери во время менструации вплоть до геморрагического шока. ДМК редко фатальны. Важно исключить рак эндометрия. Возраст. • ДМК чаще бывают в подростковом или позднем репродуктивном периоде. • Наиболее тяжелые случаи ДМК отмечаются у подростков в первые 18 месяцев после менархе из-за незрелости гипоталамо-гипофизарной системы и ановуляции. • В перименопаузе, ДМК могут быть первым проявлением ановуляторных циклов.

16. Причины маточных кровотечений

17. «Генитальные» причины кровотечений

18. В клинической практике: Дисфункциональные маточные кровотечения • Ювенильные: (ановуляция) исключить гематологические болезни, избежать выскабливания матки; • Репродуктивного периода: исключить беременность, маточную патологию (полип, аденомиоз, миома и пр); ятрогенные причины (мини-пили, ОК, ВМС); • Позднего репродуктивного/ перименопауза: (ановуляция) исключить гиперплазию/рак эндометрия • В постменопаузе: исключить рак эндометрия

19. Лечение меноррагий Влияние на эндометрий (эстрогены, кюретаж) • Эстрогены: быстрый заживляющий эффект – пролиферация базального слоя • Негормональная регенерация поверхностного эпителия из базальных желез и корневого слоя остаточной ткани с восстановлением мембраны – основное событие • Кюретаж эффективен, так как при нем достигается достаточное обнажение базального слоя (так же, как и при кровотечение отмены после воздействия эстрогенов и прогестерона), что стимулирует регенерацию эндометрия. Влияние на гемостаз (систему фибринолиза) • Антифибринолитики (Транексамовая кислота) - ингибитор превращения плазминогена в плазмин нейтрализует фибринолитическую активность в эндометрии

20. Лечение меноррагий • Широкий выбор медикаментозных средств • Выскабливание не является первой линией терапии • Эффективность+безопасность • Репродуктивная функция, качество жизни, приемлемость, контрацепция, отдаленные перспективы • Индивидуализация

21. Терапия маточных кровотечений Экстренная и долгосрочная ??? • Менструальный цикл • Репродуктивная функция • Сопутствующие заболевания

22. Препараты используемые при меноррагиях Негормональные • Антифибринолитики • Этамзилат • НПВС Гормональные • КОК • Гестагены • Даназол • Гестринон • Агонисты ГнРГ • ВМС Мирена

23. Эффективность препаратов, используемых при меноррагиях Систематический обзор исследований Lethaby A, Augood C, Duckitt K. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Заключение: НПВС менее эффективны для уменьшения кровопотери по сравнению с транексамовой кислотой или даназолом. Однако, побочные эффекты у даназола более тяжелые. В небольшом количестве исследований различий в эффективности между НПВС, гестагенами, этамзилатом, ВМС или ОК не выявлено.

24. Эффективность препаратов, используемых при меноррагиях Систематический обзор исследований Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4). Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Заключение: Антифибринолитики вызывают значительное уменьшение кровопотери и имеют меньше побочных эффектов по сравнению с плацебо и другими видами терапии (НПВС, гестагены, этамзилат). Объем, длительность и количество эпизодов кровотечений значительно уменьшаются на фоне транексамовой кислоты по сравнению с гестагенами во 2-ую фазу цикла. Исследований по оценке стоимости лечения и частоте тромбоэмболий не было.

25. Экстренная терапия меноррагий • Высокие дозы эстрогенов, эстроген-гестагенов (ОК) Ограничения: побочные эффекты терапии (тошнота, рвота, головные боли, прибавка веса, задержка жидкости, нагрубание молочных желез, риск тромбоза), возраст, курение, вес, болезни печени и низкая приемлемость. • Антифибринолитики (Транексамовая кислота) • Выскабливание

26. Гормональный гемостаз • Терапия комбинированными оральными контрацептивами (КОК) или натуральными эстрогенами • Дозы 40 -200 мкг этинилэстрадиола (2-5 таблеток КОК) • 6-12 мг эстрадиол-валерат, 17b-эстрадиол (3-6 таблеток) • Ограничения: возраст, гипертензия, диабет, курение, побочные эффекты (прибавка веса, отеки, тошнота, депрессия, головные боли) • Противопоказаны при высоком риске рака эндометрия (пери- постменопауза) • Быстрый эффект дают агонисты ГнРг и даназол • Побочные эффекты и высокая стоимость

27. Долгосрочная терапия меноррагий

28. Обследование при маточном кровотечении (пример) • Тест на беременность • Общий анализ крови • Гемостазиограмма • Функциональные печеночные тесты (АЛТ, АСТ) • Гормоны (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, ТТГ) • УЗИ малого таза Диагноз: ДМК • При необходимости Гистеросонография Гистероскопия, выскабливание имеет диагностическое и лечебное значение Начало лечения

29. Лечение меноррагий • Влияние на эндометрий (эстрогены, кюретаж) • Влияние на гемостаз (систему фибринолиза) • Негормональная регенерация поверхностного эпителия из базальных желез и корневого слоя остаточной ткани с восстановлением мембраны – основное событие • Кюретаж эффективен, так как при нем достигается достаточное обнажение базального слоя (так же, как и при кровотечение отмены после воздействия эстрогенов и прогестерона), что стимулирует регенерацию эндометрия. • У женщин с меноррагиями высокий уровень активации плазминогена в эндометрии. • Транексамовая кислота ингибитор превращения плазминогена в плазмин нейтрализует фибринолитическую активность в эндометрии • Транексамовая кислота единственный истинный ингибитор активации фибриногена

30. Дисфункциональные маточные кровотечения • Всех женщин с ДМК необходимо обследовать на беременность и ее осложнений (угрожающий, неполный выкидыш, внематочная беременность) • ДМК – диагноз исключений и должен ставиться, только когда исключены другие причины кровотечения • У женщин с факторами риска рака эндометрия необходимо провести биопсию эндометрия.

31. Основные звенья системы гемостаза • Сосудисто-тромбоцитарное звено – первичный гемостаз - прекращение кровотечения путём образования тромбоцитарного тромба (мелкие сосуды) • Коагуляционный гемостаз – остановка кровотечения путём образования фибринового тромба (крупные сосуды • Естественные антикоагулянты • Фибринолитическое звено – восстановление просвета закупоренного сосуда.

32. Фибринолитическая система Ферментное расщепление фибриногена и фибрина. Плазминогенные активаторы t-PA, u-PA Ингибиторы плазминогенных активаторов PAI-1, PAI-2 Плазминоген Плазмин Ингибиторы плазмина а2-антиплазмин,а2-макроглобулин, а1-антитрипсин Фибриноген Фибрин Продукты распада фибриногена/фибрина Транексам Транексам

33. история • В 1957 г. Okamoto U. Открыл антифибринолитическую активностьЭпсилен-аминокапроновой кислоты. • В 1962 г. Okamoto U. Синтезировал более активный (в 10-25 раз in vivo, in vitro) изомер-трансформу – транс-4-аминометилциклогексанкарбоновую кислоту, известную под названием транексамовая кислота. • В клинической практике препарат применяется с 1964 г. (Dubber A.H.C. et al) • В настоящее время транексамовая кислота производится более, чем в 40 странах мира под различными торговыми наименованиями: Трансамин, Трансамча, Экзацил, Цикло-Фи др. • В России – производится с 2006 г. компанией ЗАО «МИР-ФАРМ» под названием «Транексам».

34. Химическое строение CH2 ---- CH2 /\ H2N — CH2 ---- CH CH ----- COOH CH2 ---- CH2 Транс-4-амино-метил-циклогексан-карбоксиловая кислота (транексамовая кислота [AMCA]).

35. Фармакокинетика транексамовой кислоты • При пероральном приёме максимальная концентрация достигается через 3 часа; • Т1/2 – 3 часа • Антифибринолитическая активность в тканях сохраняется 17 часов • Выводится почками • При пероральном приёме за 24 часа выводится 40 % транексамовой к-ты, что указывает на длительную задержку в тканях. • Выведение может быть замедлено у пациентов с почечной недостаточностью.

36. Токсикология • Тошнота, диарея. • Токсичность низкая. • Эксперименты на животных: у собак, получавших в течение 12 месяцев транексамовую кислоту в дозе, превышающей в 7 раз максимальную дозу для человека, наблюдалась атрофия сетчатки. Такие изменения не наблюдались после приёма нормальных доз препарата. • У пациентов, проходивших лечение в течение многих лет по поводу наследственного ангионевротического отёка, также не наблюдалось таких изменений. • Нет данных о том, что транексамовая кислота оказывает побочное влияние на функцию печени и обладает тератогенным или карциногенным влиянием. • Sparano B. CL 65, 336 tranexamic acid. Recovery segment of a 1 year oral study in thedog. Postmortem findings. Lederle Laboratories Confidential Report No. 12, 1972. • Theil PL. Ophthalmological examination of patients in long-term treatment with tranexamicacid. Acta Ophtnalmo! 1981:59:237-41. • Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in Sprague-Dawley rats. Daiichi Seiyaku Co Ltd,Japan 1975. • Takayama S. Carcinogenicity of TS-79 in CDF1 mice. Daiichi Seiyaku Co Ltd, Japan 1975. • Shimada H, Nagai E, Morita H, et al. Mutagenicity studies of tranexamic acid. Oyo Yakuri1979:18:165-72. • Morita H, Tachizawa H, Akimoto T. Evaluation of the safety of tranexamic acid. 3. Teratogenic effects in mice and rats. Oyo Yakuri 1971;5:415-20.

37. Дицинон (этамзилат) Синтетический негормональный препарат Кровоостанавливающее действие основано на усилении первой ступени гемостаза (взаимодействие между эндотелием и тромбоцитами) Уменьшает проницаемость мелких сосудов и капилляров Усиливает тромбоцитарно-сосудистую реакцию, не влияет на количество тромбоцитов и др. клеток крови, активность факторов свёртывания, фибринолиз, останавливает кровотечение из мелких сосудов (паренхиматозные кровотечения). Не оказывает влияния на механизм коагуляции, протромбиновое время, фибринолиз Аминокапроновая кислота Ингибитор фибринолиза Блокирует действие активаторов плазминогена, угнетает действие плазмина Нецелесообразно применять у женщин с целью профилактики повышенной кровопотери в родах, т.к. возможно возникновение тромбоэмболических осложнений 5%-100,0 мл раствор для в/в применения. Сложно использовать в амбулаторных условиях Противопоказания: беременность

38. Антифибринолитики: транексамовая кислота и эпсилон-аминокапроновая кислота • Транексамовая кислота в 10 - 20 раз сильнее, чем эпсилон-аминокапроновая кислота • оказывает более высокий и продолжительный эффект в тканях, чем эпсилон-аминокапроновая кислота • не обладает тромбогенной активностью, а пролонгирует растворение уже образовавшихся тромбов

39. Дицинон • Синтетический негормональный препарат. • Кровоостанавливающее действие основано на усилении первой ступени гемостаза (взаимодействие между эндотелием и тромбоцитами). • Уменьшает проницаемость мелких сосудов и капилляров. • Усиливает тромбоцитарно-сосудистую реакцию, не влияет на количество тромбоцитов и др. клеток крови, активность факторов свёртывания, фибринолиз, останавливает кровотечение из мелких и мельчайших сосудов (паренхиматозные кровотечения). • Не оказывает влияния на механизм коагуляции, протромбиновое время, фибринолиз.

40. Терапевтические возможности транексамовой кислоты • Экстренная и долгосрочная терапия маточных кровотечений • Транексамовая кислота уменьшает объем кровопотери на 50-60%. • При меноррагиях (ановуляторных и овуляторных ДМК), т.е. при отсутствии органической патологии по данным обследования (УЗИ, гистероскопия) • Подготовка к операции (при миоме матки, аденомиозе) • В сочетании с ЛНГ-ВМС

41. 849 женщин с меноррагиями получали транексамовую кислоту. Обследование проводилось после 1- ой и 3-eй менструаций. Оценивались по опросникам качество жизни и субъективные ощущения. Удовлетворены лечением после 3 –ей менструации были 80% женщин. Нарушение социальной активности в том числе на работе значительно уменьшились на фоне лечения. Winkler UH. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Dec 1;99(2):238-43.

42. Транексам при меноррагиях • 1-2 таблетки 3-4 раза в день Максимальная доза - 4 г (16 таб) в сутки • Эффект – в первый день лечения (уменьшение или прекращение кровяных выделений)

43. ТРАНЕКСАМ Ампулы 5 мл (250 мг в 5 мл) для внутривенного введения Возможно медленное капельное ведение. Суточная доза 1-4 г Экстренная терапия маточного кровотечения: 1 ампула Транексама внутривенно струйно. 1г транексамовой кислоты (4 ампулы) в 200 мл физ. раствора медленно в/в струйно или капельно Эффект – немедленный

44. Транексамовая кислотанедавние исследования Транексамовая кислота при обильных менструальных кровотечениях: рандомизированное контролируемое исследование. Obstet Gynecol. 2010 Oct;116(4):865-75. Lukes AS, Moore KA et al Женщины репродуктивного возраста с обильными (более 80 мл в день) менструальными кровотечениями участвовали в двойном -слепом плацебо-контролируемом исследовании. После 2х подготовительных циклов женщины были рандомизированы в 2 группы: получавших транексамовую кислоту 3,9 г в день или плацебо в течение до 5 менструальных дней ежемесячно на протяжении 6 месяцев. Проводилась оценка качества жизни по анкетам. Результаты: У женщин (n=115) принимавших транексамовую кислоту, менструальная кровопотеря сократилась на 40.4% (-69.6 мл) по сравнению с 8.2% ( -12.6 мл) у 72 пациенток, получавших плацебо (P<.001). По сравнению с группой плацебо, у женщин, принимавших транексамовую кислоту, отмечены значительные улучшения в показателях качества жизни (социальные ограничения, отдых, физическая активность в менструальные дни). Побочные эффекты лечения были умеренными, частота желудочно-кишечных расстройств была сопоставима с показателями в группе плацебо.

45. Транексамовая кислотанедавние исследования Систематический обзор Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD001016. Прогестагены в циклическом режиме при обильных менструальных кровотечениях Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Lethaby A, Irvine G, Cameron I. Оценена эффективность пероральных пргестагенов при обильных менструациях назначаемых либо в циклическом режиме (только в лютеиновой фазе цикла), либо более длительным курсом – в течение 21 дня. Обзор исследований с 1966 по 2007гг,опубливанных в: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials MEDLINE EMBASE Заключение: У женщин с овуляторными менструальными циклами эффективность прогестагенов, принимаемых во 2-й фазе цикла, не превышает эффективности даназола, транексамовой кислоты, НПВС и ВМС Мирена.

46. Благодарю за внимание!