Hemoglobinúria Paroxística Noturna

1. Hemoglobinúria Paroxística Noturna Rafael Rocha Gomes Nefrologia - HCFMUSP

2. Introdução • Doença descrita inicialmente em 1882 • É uma desordem clonal adquirida da célula progenitora hematopoética. • Resulta em interação anômala da membrana celular com componentes do complemento. • Manifesta-se classicamente por hemólise intravascular crônica, pancitopenia e epi-sódios trombóticos recorrentes.

3. Epidemiologia • Sua incidência exata não é conhecida. • Ocorre em qualquer idade, afetando principalmente adultos jovens • Afeta igualmente ambos os sexos.

4. Patogênese • Resulta de mutação somática do gene PIG-A localizado no cromossomo X de uma célula pluripotencial. • Tal gene é essencial para a síntese do glico-silfosfatidilinositol (GPI). • O GPI é um fosfolípide acrescentado a determinadas proteínas para fixá-las à membrana celular.

5. Patogênese • Na sua ausência, diversas proteínas celula-res encontram-se deficientes. • Neste contexto destacam-se as proteínas CD 55 e CD 59 • CD 55 -Inibe a atividade do complexo C4b2a inibindo a ativação inicial do complemento. • CD 59 –Restringe a interação de C9 com o complexo C5b-8, inibindo a formação do complexo de ataque à membrana. • Na ausência destas proteínas as hemácias tornam-se vulneráveis à ação do complemento, podendo haver hemólise.

6. Patogênese • Tais deficiências protéicas estão presentes em hemácias, granulócitos, monócitos, linfócitos e plaquetas. • Células deficientes são encontradas em praticamente todos os indivíduos, sendo menos susceptíveis a fatores que afetem a hematopoese.

7. Manifestações clínicas • A HPN manifesta-se clinicamente por: *Anemia Hemolítica *Estado de hipercoagulabilidade *Aplasia medular

8. Anemia Hemolítica • É de natureza paroxística e mediada pelo complemento, podendo ser desencadeada por infecções, cirurgias ou outros fatores. • Deve-se à deficiência das proteinas CD 55 e CD 59. • Sua ocorrência e intensidade dependem da proporção de células anormais, do grau de anormalidade destas células e dos níveis de ativação do complemento. • A corrência de hemólise classicamente à noite deve-se à absorção noturna de li-popolissacárides que ativam o complemento

9. Manifestações Trombóticas • HPN está associada com aumento importan-te na incidência de eventos trombóticos. • O risco de trombose está diretamente asso-ciado ao tamanho do clone defeituoso. • Acometem principalmente as veias hepáti-cas, outras veias abdominais e veias peri-féricas. • Devem-se a aumento na agregação plaque-tária, aumento na expressão de fatores teci-duais e redução na fibrinólise.

10. Aplasia Medular • HPN está frequentemente associada a redu-ção na hematopoese, podendo haver cito-penias ou aplasia medular. • Neste contexto a HPN pode ser o quadro dominante ou pode ser um quadro transi-tório com predomínio da aplasia medular.

11. Outras Manifestações • Pacientes com HPN podem ainda evoluir com síndromes mielodisplásicas ou leuce-mia aguda. • Pode estar associada ainda a episódios de espasmo esofagiano ou disfunção sexual. • Dor abdominal recorrente e fadiga impor-tante são achados frequentes.

12. Manifestações Renais • A hemólise intravascular pode levar a duas formas de lesão renal: *Um ataque agudo com hemoglobinúria maciça pode levar a um quadro de IRA. *Hemólise crônica pode resultar em de-posição de ferro nos rins, levando a dis-função tubular proximal ou IRC. • Pode haver ainda trombose de veias renais.

13. Manifestações Renais • Pacientes podem demonstrar graus variá-veis de hematúria, proteinúria, disfunção tubular renal e redução do clearence de creatinina. • Pode haver aumento no tamanho renal, in-fartos corticais, redução na espessura corti-cal e necrose de papila.

14. HPN X IRA

15. Diagnóstico • Baseia-se no quadro clínico e testes diagnósticos • Teste da sacarose – células são incubadas em solução isotônica de sacarose com ati-vação de complemento consequentehe-mólise se houver positividade. • Teste de HAM – o complemento é ativado pela redução do PH do meio, havendo hemólise se o teste for positivo.

16. Diagnóstico • Citometria de Fluxo – Método de escolha atualmente, havendo substituído os demais métodos. Define o diagnóstico se houver detecção de células com ausência de CD 55 e CD 59, permitindo quantificar o clone de-feituoso. • A população de granulócitos reflete mais fielmente o verdadeiro tamanho do clone, uma vez que as hemácias defeituosas aca-bam sofrendo hemólise.

17. Tratamento • Transfusões sanguíneas – conforme necessário • Reposição de ferro e ácido fólico • Prednisona – efetiva no controle dos episódios de hemólise. • Hormônios androgênicos – também efetivos no controle da anemia.

18. Tratamento • Eculizumab: Anticorpo monoclonal que se li-ga à porção C5 do complemento, inibindo sua ativação final. • Seu uso resultou em estabilização dos níveis de hemoglobina, menor necessidade de transfusões, menor ocorrência de hemólise intravascular e melhor qualidade de vida. • Houve redução na incidência de eventos trombóticos. • 1% de ocorrência de sepse meningocócica. • Alto custo!!!

19. Eculizumab - Mecanismo de Ação

20. Eculizumab – Redução na Necessidade de Transfusões

21. Tratamento • Anticoagulação profilática em pacientes com clone maior que 50% de granulócitos. • Transplante de células hematopoéticas – deve ser considerado em pacientes com doador compatível e com presença de a-plasia. • Ciclosporina e globulina anti-timócitos – Efe-tivos no tratamento de aplasia associada.

22. Prognóstico • Em um seguimento de 80 pacientes a so-brevida média foi de 10 anos. • 28 pacientes sobreviveram por 25 anos ou mais. • 12 de 35 pacientes que sobreviveram por mais de 10 anos apresentaram recuperação espontânea. • 60% dos óbitos foram causados por trombose venosa ou sangramento.

23. Prognóstico • Em outra série com 220 pacientes, a sobre-vida média foi de 14,6 anos. • As ocorrências em 8 anos de pancitopenia, trombose e síndrome mielodisplásica foram respectivamente de 15%, 28% e 5%. • Indicadores de mau prognóstico incluíram presença de trombose, evolução para pan-citopenia, síndrome mielodisplásica, leuce-mia aguda e idade > 55anos.

24. Referências • Hill, A., Richards,S.J., Hillmen,P., 2007 – Recentdevelopments in theunderstandingand management ofnocturnalparoxysmalhemoglobinuria, British Journal of Haematology, 137, 181–192. • Chow,K.M. , Lai,F.M., Wang,A.Y.M., Chan,Y.L., Tang,N.L.S. , Li,P.K.T., 2001 -Reversible Renal Failure in ParoxysmalNocturnalHemoglobinuria, American Journal of Kidney Diseases, Vol 37, No 2 (February), 2001: E17

25. Referências • Brodsky,R.A., 2006 - New Insights intoParoxysmalNocturnalHemoglobinuria, Johns Hopkins University School of Medicine, Division of Hematology, Baltimore, MD, Hematology 2006. • Chen,S.C., 2007 - Recurrentacute renal failure in a patientwithaplasticanemia–paroxysmalnocturnalhemoglobinuriasyndrome: A case report. Kaohsiung J MedSciNovember 2007 • Vol 23 • No 11 • Clark DA, Butler SA, Braren V, et al. Thekidneys in paroxysmalnocturnalhemoglobinuria. Blood 1981;57: 83–9