第五篇

1. 第五篇 第五篇 影响内分泌系统和其他代谢的药物 山东大学药学院药理

2. 主要内容 • 概述 • 肾上腺皮质激素 • 性激素与避孕药 • 甲状腺激素与抗甲状腺药 • 胰岛素与口服降血糖药 • 影响其他代谢的药物 山东大学药学院药理

3. 概述 生命活动的调节 神经 体液 内分泌系统是指一群特殊分化的细胞组成的内分泌腺（包括垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、胰岛、松果体等）和分散存在于机体各处的内分泌细胞。 激素 内分泌系统分泌的化学物质。是内分泌腺或组织分泌的高效能的有机化合物，分泌量甚少，故在体液内含量极低，但效能很高。 山东大学药学院药理

4. 激素分类 1.甾体化合物：糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素D。 血浆浓度10-7～10-9mol/L。 2.肽和氨基酸衍生物：血浆浓度10-9～10-11 mol/L。 半衰期短:5～30min 山东大学药学院药理

5. 激素的生理功能 • 调节三大营养物质和水、盐等的代谢 • 促进细胞的增殖与分化 • 促进生殖器官的发育成熟。 • 影响中枢系统和植物神经系统 • 与神经系统密切配合调节机体对环境的适应 激素起着信使作用，对生理过程起着加速或减慢的作用，不能引起任何新的生理活动。 山东大学药学院药理

6. 内分泌系统功能紊乱时的药物治疗 • 应用激素去替代或增加天然激素的作用； • 应用药理剂量的激素产生特殊效应； • 应用药物改变特定激素的浓度或作用； • 调节激素分泌。 山东大学药学院药理

7. 第二十九章 肾上腺皮质激素Adrenocortical Hormone • 肾上腺皮质激素 • 糖皮质激素的生理效应 • 糖皮质激素的药理作用 • 糖皮质激素的临床应用 • 糖皮质激素应用的不良反应 • 促皮质素及皮质激素抑制药 山东大学药学院药理

8. 肾上腺 位于肾脏的上方，左右各一，肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。 肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones） 简称皮质激素，是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，主要有盐皮质激素和糖皮质激素。 山东大学药学院药理

9. 球状帯 束状帯 网状帯 束状帯糖皮质激素 髄質 网状带 性激素 球状带 盐皮质激素 皮 质 山东大学药学院药理

10. 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节， 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 皮质醇 (cortisol); 影响糖代谢及其他 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节, 网状带：性激素 (Sex Hormones) 山东大学药学院药理

11. 构效关系 • 基本结构： 甾核 • 共同点： C3的酮基 C4-5的双键 C17的二碳侧链 都是保持生理功能所必需 山东大学药学院药理

12. 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH C11上有= O或-OH； 山东大学药学院药理

13. 糖皮质激素构效 ①C1～2引入双键，糖代谢和抗炎增强:泼尼松 ②C6引入-CH3，抗炎作用增强、水盐代谢 减弱:甲基泼尼松龙 ③加氟： C9引入-F，C16引入-OH则抗炎作用增强、水盐代谢更弱；曲安奈德 C16以 -CH3取代，抗炎作用大增，几乎无水盐代谢作用；（地塞米松、倍他米松） C6再加一个F，同时在C16和C17上接以缩酮基，抗炎及水盐代谢都强。 山东大学药学院药理

14. ④C9以α-Cl取代α-F，并制成二丙酸酯，抗炎作用更强且持久：倍氯米松④C9以α-Cl取代α-F，并制成二丙酸酯，抗炎作用更强且持久：倍氯米松 ⑤酯化C21-OH，作用时间明显延长 山东大学药学院药理

15. 第一节、 糖皮质激素 皮质醇（cortisol, 氢化可的松,hydrocordisone） 可的松(cortisone)：少量 山东大学药学院药理

16. 【分泌调节】 • 下丘脑----垂体----肾上腺皮质轴。 下丘脑（CRH） 垂体前叶（ACTH） 肾上腺皮质（皮质醇，可的松） • 长反馈和短反馈调节作用； • 应激状态 分泌量可高于正常10倍。 • 昼夜节律性：午夜最低，清晨最高。 山东大学药学院药理

17. 【药动学】 吸收口服， 肌注，皮下注射均可，吸收快而完全。可经皮肤吸收。 分布 氢化可的松约90%与血浆蛋白结合,主要与皮质激素结合球蛋白（皮质激素转运蛋白，运皮素）结合，少量与白蛋白结合。肝中分布最多 代谢 肝脏，合成品代谢少 排泄与葡萄糖醛酸或硫酸结合后由尿排出 山东大学药学院药理

18. 【生理效应】 生理剂量下主要影响正常物质代谢过程，维持其自身稳定。 1. 糖代谢 2. 蛋白质代谢 3. 脂肪代谢 4. 对水盐代谢的影响 山东大学药学院药理

19. 糖代谢 • 血糖升高，糖异生↑，摄取利用↓。糖原合成增加 过量时：引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。 蛋白质代谢 • 抑制合成，促进分解， 肝外组织蛋白质分解代谢加强，蛋白质合成抑制， 血中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成负氮平衡。使氨基酸在肝中转变为糖原；合成↓ 。 过量时：生长减慢，肌肉萎缩、皮肤变薄，伤口愈合不良等。 山东大学药学院药理

20. 脂肪代谢 • 分解↑ ，合成↓。 过量时：可使四肢皮下脂肪减少，脂肪重新分布，向心性肥胖。 回到不良反应 山东大学药学院药理

21. 机制 • 激活脂酶 CA和其他激素通过cAMP-依赖性激酶激活脂酶，提高细胞内cAMP浓度，促进脂肪分解；本激素能促进激酶的合成，具有“允许作用”； • 大剂量长期应用会升高血浆Ch，激活四肢皮下脂酶，使脂肪重新分布，产生向心性肥胖。 山东大学药学院药理

22. 对水盐代谢的影响 • 盐皮质激素样作用 弱，留Na+排K+ 长期用药可致水钠潴留。 • 抑制Ca2+、P在肠道的吸收和肾小管的重吸收，血钙降低 长期用药造成骨质疏松。 山东大学药学院药理

23. 【糖皮质激素的药理作用】 1. 抗炎作用 2. 免疫抑制作用 3. 增强对应激的抵抗力 4. 血液与造血系统 5. 中枢神经系统作用 6. 骨骼肌 7. 抗毒作用 8. 抗休克作用 9. 其它作用 去作用机制 山东大学药学院药理

24. 1. 抗炎作用 增加机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应。 各种炎症 各个阶段 山东大学药学院药理

25. 炎症早期（急性阶段） 降低毛细血管通透性，减轻充血、渗出、细胞浸润，改善红、肿、热、痛症状； • 炎症后期 抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成，减轻组织粘连 和瘢痕形成，但可延缓伤口愈合。 退热作用 山东大学药学院药理

26. 抗炎作用机制 （1）抑制炎症细胞的募集: 抑制黏附分子，细胞因子转录 （2）抑制磷脂酶A2和环氧合酶2（COX-2）； （3）抑制基因转录，降低细胞因子生成；IL-1-6,8, TNF （4）降低血浆补体浓度； （5）抑制诱导型NO合酶，减少NO生成； NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。 ※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。 山东大学药学院药理 回到分类

27. 2. 免疫抑制作用 • 免疫反应 是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化。 • 可分为感应期、增殖分化期及效应期。 • 超生理剂量能对免疫过程的许多环节均有抑制作用。 山东大学药学院药理

28. 机制 ①抑制抗原的吞噬加工； ②抑制原淋巴细胞转化；急淋 ③抑制淋巴因子引起的炎症反应；DTH 小剂量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。 山东大学药学院药理 回到分类

29. 3. 增强对应激的抵抗力 • 对血管反应的影响： • 提高血管对其他血管活性物质的敏感性，降低毛细血管的通透性，并中等程度升高血压。 • 在应激反应中的作用： • 环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、创伤、寒冷、恐惧等因素作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。 • 在这一反应中，分泌量相应增加，能增强机体的应激能力。 山东大学药学院药理 回到分类

30. 4. 血液与造血系统 ①使外周血淋巴细胞，嗜酸、嗜碱和单核细胞减少，用于治疗白血病。 ②刺激骨髓造血，使血液中红细胞和血红蛋白含量增加； ③大剂量使血小板增加，纤维蛋白原增多，凝血时间缩短； 山东大学药学院药理 回到分类

31. 5.中枢神经系统作用 提高中枢神经系统的兴奋性 欣快、激动、失眠 偶致精神失常 大剂量诱发惊厥和癫痫发作。 山东大学药学院药理 回到分类

32. 6. 骨骼肌 正常浓度能维持肌肉的正常功能，缺乏时表现为软弱、疲劳，过量可致类固醇肌病。 山东大学药学院药理

33. 7. 抗毒作用 抗细菌内毒素作用。 不是直接地中和毒素，而是提高机体对细菌内毒素的耐受力。 稳定溶酶体膜，减少致炎物质产生以及内源性致热源释放，具有退热作用并改善中毒症状。

34. 8. 抗休克作用 8. 抗休克作用 超大剂量有抗休克作用 • 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; • 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环; • 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 • 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 山东大学药学院药理

35. 9. 其他 • 促进胃酸和胃蛋白酶分泌； • 抑制松果体褪黑素分泌； • 减少甲状腺对I-的摄取、清除和转化。 山东大学药学院药理

36. 【作用机制】 糖皮质激素作用机制 • 机制 甾体激素脂溶性大，进入细胞后，与胞质受体结合，形成二聚体的复合物，然后进入胞核结合到DNA的类固醇反应元件上，阻遏或诱导特殊基因转录。 • 阻遏作用 通过抑制转录因子AP-1和NF-κB来抑制基因表达。 如COX-2及iNOS • 诱导作用 产生特异mRNA，以合成特殊蛋白质，如cAMP依赖性激酶，脂皮质蛋白-1等（负反馈，PLA2）。 山东大学药学院药理

37. 山东大学药学院药理

38. 【用途】 1. 替代疗法 2. 严重感染 3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病 4. 解除炎症及抑制疤痕形成 5. 血液病 6. 皮肤病 7. 眼部疾病 8. 脑水肿 9. 急性脊髓损伤 山东大学药学院药理

39. 1. 替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退症等。 2. 急性严重感染 用于严重感染并伴有明显毒血症或休克者，如中毒性菌痢，爆发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎等。 利用其抗炎和抗过敏、增强机体应激的耐受力等作用，迅速缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。 应同时应用足量抗生素,病毒感染一般不用

40. 3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病缓解症状，常综合治疗。 （2）过敏性疾病 其他抗过敏药无效时应用 （3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应 （4）支气管哮喘 吸入给药 主要应用其免疫抑制作用来缓解症状，但停药后易复发。

41. 4. 解除炎症及抑制疤痕形成 • 早期 可防止或减轻脑膜等重要器官的炎症损害； • 炎症后期 抑制粘连、阻塞，改善疤痕过度形成造成的功能障碍。 山东大学药学院药理

42. 5. 血液病 • 可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血等。停药后易复发。 6. 皮肤病 • 可用于治疗接触性皮炎、湿疹等 7. 眼部疾病 • 局部应用于前眼色素层炎、外眼炎症性疾病、内眼术后炎症等。 山东大学药学院药理

43. 8. 脑水肿 减轻或预防寄生虫或新生物所致水肿 9. 急性脊髓损伤 在损伤的24-36h内大剂量静注能减轻神经功能损害，因抑制了自由基介导的细胞损伤。 10. 休克 • 适用于各种休克，有助于病人渡过危险期。 • 对感染中毒性休克，为首选，须与抗生素同用； • 对过敏性休克，次选。可与首选药肾上腺素合用。 • 心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。 山东大学药学院药理

44. 【不良反应】 糖皮质激素的不良反应有两大类： • 持续超生理剂量应用所引起的不良反应 • 医源性肾上腺皮质功能亢进 • 诱发或加重感染 • 其它 • 停药反应 • 医源性肾上腺皮质功能不全 • 反跳现象与停药症状 山东大学药学院药理

45. （一）持续超生理剂量应用 1. 医源性肾上腺皮质功能亢进症 生理作用增强，引起代谢紊乱。 • 主要表现为糖尿、高血压、向心性肥胖、乏力、浮肿、低血钾等。 • 负氮平衡可引起肌肉萎缩、皮肤变薄、伤口愈合延缓。 • 阻碍骨质形成并对抗维生素D的作用，减少钙、磷在肠道内的吸收，易致骨质疏松。 山东大学药学院药理

46. 2. 诱发或加重感染或使体内潜在病灶扩散： 因抗炎而不抗菌，且抑制机体的免疫力，需与敏感、足量抗菌药物合用。 3. 诱发或加重溃疡： 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，且降低胃粘膜屏障功能。出血，穿孔等 4. 少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 山东大学药学院药理

47. 5. 引起胎儿畸形或肾上腺皮质功能不全 6. 白内障儿童更易发生 7. 影响生长发育和伤口愈合： 儿童长期应用可致生长发育停滞。由于延缓肉芽组织形成，外伤、手术后、角膜溃疡等应慎用。 8. 神经精神症状： 欣快、激动、失眠；可诱发精神失常、癫痫发作等。 山东大学药学院药理

48. （二）、停药后不良反应 1. 医源性肾上腺皮质功能减退： 因长期使用抑制垂体分泌ACTH 若突然停药或停药半年内遇有严重应激情况可发生肾上腺危象，表现为恶心呕吐、无力、低血压、休克等。 预防措施：①逐渐减量；②使用ACTH；③遇应激情况及时给以足量皮质激素。 山东大学药学院药理

49. 2. 反跳现象： 突然停药或减量太快使原有症状复发或加重。 3. 停药症状： 停药时，出现一些新的症状：疲乏、发热、肌肉和关节疼痛等，称停药症状或戒断综合症。 二者都应重新使用，症状控制后逐渐减量→停药。 山东大学药学院药理

50. 【用法和疗程】 宜因人因病而定，剂量随时调整 1. 小剂量替代疗法： 用于垂体前叶功能减退、慢性肾上腺皮质功能不全，给予生理剂量 2. 大剂量突击疗法： 用于严重中毒性感染及各种休克，一日量可达1g以上，疗程不超过3天。 3. 一般剂量长期疗法： 用于一些慢性疾病，如风湿、类风湿、白血病等。 山东大学药学院药理