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Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2013 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología

Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2013 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/ DepBio y Facultad de Ciencias/IQB. El sistema inmune innato constituye los “cimientos” del sistema inmune. RESPUESTAS ADAPTATIVAS. potenciación. instrucción.

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Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2013 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología

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  1. Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2013 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB

  2. El sistema inmune innato constituye los “cimientos” del sistema inmune RESPUESTAS ADAPTATIVAS potenciación instrucción RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS DEFENSAS INNATAS CONST. RECONOCIMIENTO INNATO PRRs MECANISMOS EFECTORES PAMPs PATÓGENOS

  3. Patógenos potenciales (y otros elementos del medio ambiente) Otra forma de representar la rama instructiva del SI PAMPs PRRs Células T CD4+ Células presentadoras PRRs Células efectoras Células no inmunes

  4. Los perfiles clásicos de respuesta adaptativa Respuestas de tipo 1 Macrófagos clásicamente activados DC1s ILC1 Células Th1 IFN-g Respuestas de tipo 2 Macrófagos alternativamente activados DC2s ILC2 Eosinófilos, mastocitos, basófilos Células Th2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25, IL-33 IgE La decisión entre estos perfiles está determinada desde el sistema inmune innato

  5. Y hay que agregar la rama Th17, y la respuesta reguladora De: Díaz & Allen 2007 EJI 37:3319

  6. Las señales de “instrucción” y de “potenciación” no son todas iguales RESPUESTAS ADAPTATIVAS potenciación instrucción RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS DEFENSAS INNATAS CONST. RECONOCIMIENTO INNATO PRRs MECANISMOS EFECTORES PAMPs PATÓGENOS El SI innato da señales de “polarización” de respueta al SI adaptativo

  7. Esta clase… ¿Cómo “ve” el sistema inmune innato a los parásitos? • ¿Qué PAMPs? • ¿Qué PRRs? • ¿Qué respuestas?

  8. Preguntas difíciles… Puede ser mejor encararlas “ de arriba hacia abajo”: Tipos de respuestas (incluyendo adaptativas) Tipos de señales instructivas desde la inmunidad innata PRRs y PAMPs

  9. Veámos los “parásitos” en el árbol de la vida nosotros “protozoarios” “helmintos” nosotros

  10. Todos los “parásitos” son todos eucariotas…. (como también lo son los hongos, y los artrópodos ectoparásitos…) Y se dividen en protozoarios (unicelulares) y helmintos (multicelulares). Los dos grandes grupos de helmintos (nematodos y platelmintos) están muy alejados entre sí. Todos los “parásitos” establecen infecciones crónicas, evadiendo la inmunidad… (cosa que también hacen ciertas bacterias y hongos) Todos son todos parásitos obligados (en contraste con los patógenos fúngicos)

  11. Empecemos por los protozoarios… Se replican por mitosis…si no se les controla, terminan con el hospedero Han sin duda dejado una huella evolutiva importante sobre el sistema inmune

  12. Tienen estadíos intracelulares, incluyendointra-macrófago Su control necesita de la activación (clásica) de macrófagos

  13. Las respuestas contra protozoarios suelen ser de tipo 1 Inmunización y reestimulación de esplenocitosin vitro de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)

  14. Y la protección contra infecciones por protozoarios depende de las respuestas de tipo 1 Infección por T. gondii en ratones de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)

  15. Los PRRs canónicos: los TLR (con sus proteínas adaptadoras) Dominio TIR • Los TLRs se han estudiado sobre todo con agonistas bacterianos y virales • Todos los TLRs dependen de MyD88 y/o de TRIF para señalizar

  16. Se conocen PAMPs de protozoariosDan señales a través de TLRs e inducen respuestas de tipo 1 Anclas glicosilfosfaditilinositol de Trypanosoma, Leishmania, (Toxoplasma, Plasmodium) TLR2 Ceramidas con glicosilinositolfosfolípido de TrypanosomaTLR4 Proteína Tc52 de TrypanosomacruziTLR2 Profilina de Toxoplasma y otros apicomplexaTLR11 Peroxiredoxina de Plasmodium TLR4 HSP70 de ToxoplasmaTLR4 …………..

  17. Como esperaríamos, el adaptador de TLRs más importante, MyD88, es esencial para la respuesta de tipo 1 y para la protección Infección por T. gondii en ratones Curvas de supervivencia de ratones wt, MyD88 KO e IL-12p40 KO De Scanga et al (2002) J Immunol 168:5997

  18. Los PRR citosólicos: NLRs e inflamasomas De: Rathinamet al 2012 NatImmunol13:333

  19. NLRP3 ASC caspasa-1 Franchiet al 2012 NatImmunol13:325

  20. El inflamasoma NLRP3 es importante en infección por Leishmania Infección in vitro de macrófagos (wt y KO para ASC, Casp-1 o NLRP3) con L. amazonesisde fase estacionaria Infección con promastigotasmetacíclicos de L. amazonesis ASC De: Lima-Junior DS et al 2013 Nature Medicine 19: 909 Los ratones KO para ASC tienen mayor mortalidad y carga parasitaria en infección por T. cruzi. Silva et al. 2013 J Immunol 191:3373

  21. La respuesta “Th17” también es necesaria para protección frente a Toxoplasma gondiien ratones Supervivencia luego de infección: ratones wt e IL-17 KO De Kelly et al (2005) InfectImmun 73: 617 La infección de monocitos humanos in vitro por T. gondii induce IL-1b dependiente de ASC y caspasa-1. Govet al. 2013 mBio 4: e00255

  22. Pero por supuesto los protozoarios logran establecer infecciones crónicas… Ahora se sabe que esto se debe a la inducción en el hospedero derespuestas reguladoras

  23. La infección crónica por Leishmania es hecha posible por células T reguladoras (CD4+/CD25+) secretoras de IL-10 Ratones RAG-/- transplantados con células T y desafiados con el parásito. Cargas parasitarias a las 3.5 y 17 semanas Las Tregexpandidas en los sitios de infección son específicas para el parásito. No se conocen los mecanismos de su inducción En otros modelos de protozoarios, la regulación es por IL-10 producida por las propias células T efectoras De: Belkaidet al., Nature 420:502 (2002) También: Suffiaet al. (2006) J ExpMed 203: 777

  24. En suma: El reconocimiento de los protozoarios por TLR induce respuestas Th1 (y algo de Th17) Pero estos parásitos consiguen superponerles respuestas reguladoras. Estas respuestas incluyen la expansión de células Treg, y también la secreción de citoquinas supresoras por las propias T efectoras. No se conocen sus mecanismos de inducción.

  25. En general no se replican dentro de cada hospedero individual En general causan morbilidad más que mortalidad Y ahora seguimos con los helmintos … (otro hospedero)

  26. Los estadíos infectantes de los helmintos causan al menos cierta respuesta inflamatoria En cambio, los estadíos establecidos en general controlan la inflamación Inflamación temprana: ¿mecanismos de reconocimiento? Activación de complemento ¿TLRs..? ¿Otros PRRs..?

  27. Las respuestas contra helmintos son de tipo 2 Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002)

  28. Ha habido sus dudas sobre la capacidad protectora de las respuestas de tipo 2… El asunto está en cómo las definimos

  29. filariasis De Maizels et al., Immunol Rev 201:89 (2004) IL-4 IL-10 TGF-b IL-5, IL-13 IgG4 (humanos) Control de la inflamación Inmunosupresión específica Las respuestas de “tipo 2 modificadas”

  30. Las células y moléculas responsables de la respuestatipo 2 modificada Células T reguladoras (en particular, FoxP3+) IL-10 TGF-b CTLA-4 PD-1/PD-L1/2 Células T efectoras hipo-respondedoras/anergizadas Células T efectoras productoras de IL-10 ¿Células mieloides supresoras? ¿Células B reguladoras…? ¿Otras ….?

  31. Tipo 2 modificado no es lo mismo que tipo 2 Sensibilización con OVA o Derp-1, seguida de desafío intratraqueal con alergeno, en ratones control e infectados con H. polygirus. Células en lavado broncoalveolar De Wilson et al., J. Exp. Med. 202:1199 (2005)

  32. La hipótesis de la higiene original (o un espacio monodimensional) Infecciones (bacterianas) alergias Tipo 2 Tipo 1

  33. La infección por S. haematobium se correlaciona inversamente con la alergia De van der Biggelaar et al., Lancet 356:1723 (2000)

  34. Inflamatorio Autoinmunidad Infecciones bacterianas agudas Alergias Fibrosis Tipo 1 Tipo 2 Infecciones crónicas por protozoarios y micobacterias Infecciones por helmintos Regulatorio La hipótesis de la higiene modificada(o un espacio bidimensional) De: Díaz & Allen 2007 EJI 37:3319

  35. Se viene la “terapia helmíntica” para enfermedades inflamatorias …. Huevo de Trichurissuis Para una revisión muy buena, ver: Jouvin y Kinet, 2012, J AllergyClinImmunol130: 3

  36. Las células T reguladoras favorecen la infección crónica por un helminto Infección por L. sigmodontis Depleción de Treg CD25+ al momento de infección Carga parasitaria al día 60 Microfilarias en sangre De Taylor et al. 2009Eur. J. Immunol. 39:192

  37. La depleción de Treg en etapas más tardías de infección en general no afecta la carga parasitaria En otros modelos, la infección crónica la hacen posible células Th2 productoras de IL-10 Un componente muy importante parece ser la presencia, en infección crónica, de células Th2 “hipo-respondedoras” Las células Tregpodrían jugar su papel tempranamente en la infección, condicionando otros mecanismos de regulación que operarían independientemente de las Treg en la infección crónica Taylor et al. 2005 J. Immunol. 174:4924 Taylor et al. 2007 J. Immunol.179:4626 Taylor et al. PLOS Path9: e1003215 Rauschet al 2009 Eur J Immunol39: 3066 Dewalset al 2010 Eur J Immunol40:1 Taylor et al 2012 Trends in Immunol33:181 (revisión)

  38. Parecería que: • Las respuestas de tipo 2 evolucionaron para controlar a los helmintos • La capacidad de protección de las respuestas de tipo 2 suele estar escondida debajo de las fuertes respuestas reguladoras que inducen los gusanos • Las respuestas reguladoras no se han seleccionado negativamente en los hospederos vertebrados debido a que son necesarias para las funciones “no inflamatorias” del sistema inmune • “Respuesta reguladora” incluye a las Treg y a células efectoras (Th2) condicionadas para regulación.

  39. ¿Cuáles son los PAMPs/PRR que determinan las respuestas de tipo 2 frente a helmintos? ¿Y las respuestas de tipo 2 modificadas? ¿Qué pasa con los TLRs en las infecciones helmínticas?

  40. Los ratones KO en MyD88 infectados con S. mansoni tienen respuestas más sesgadas a tipo 2 IFN-g Esto seguramente refleja la presencia de PAMPs de tipo 1, detectados a través de TLRs. La respuesta a Schistosoma, y a otros platelmintos, tiene un pequeño componente tipo 1. Los agonistas de TLR podrían ser del parásito, o endógenos (DAMPs) Globalmente, la señalización a través de TLR/MyD88 no contribuiría a la respuesta de tipo 2. IL-4 IL-10 Células de bazo de ratones infectados, estimuladas in vitro con SEA De Layland et al, 2005 EJI 35:3248

  41. Los ratones TLR2 KO infectados con S. mansonitienen impedidas las respuestas reguladoras y Th2 IFN-g IL-10 IL-13 Células T de ratones infectados, estimuladas in vitro con células presentadoras normales y SEA De Laylandet al, 2007 EJI 37:2174 Un lípido de Schistosoma induce Treg productoras de IL-10 a través de TLR2 van der Kleijet al., 2002 J. Biol. Chem. 277:48122 Otro lípido de Schistosoma potencia respuestas tipo 2 y activacion de eosinófilos a través de TLR2 Magalhaeset al 2010 J InfDis202:1369 En ratones NOD, la inducción de Treginvitro por SEA depende parcialmente de TLR2 Burton et al 2010 Eur J Immunol40:1 Efecto de falta de TLR2 ≠ efecto de falta de MyD88

  42. Hay muchas evidencias de que “otros” PRRs (“no TLR”) deben participar en la respuesta a los helmintos

  43. DEC-205 Receptor de manosa Langerin DC-SIGN MGL Y Y FcgR R Y Y Y Y ? Y Y ? ? ? ? Grupo VI Los receptores lectina de tipo C Grupo II Grupo V FcgR FcgR Y Y Y otros …

  44. El componente principal de SEA inductor de Th2 es la glicoproteína Ω -1. La polarización a Th2 es independiente de TLRs. La polarización depende de internalización por el receptor de manosa, y de actividad ribonucleasa de Ω -1 sobre ARNm y ARNr dentro de la célula dendrítica. % de células CD4+ productoras de IL-4 Sin glicanos Sin act. ribonucleasa Inyección de SEA u omega-1 en ratones reporteros para IL-4. % de células CD4+ efectoras productoras de IL-4 en dLN Inyección de omega-1 y re-estimulación ex-vivo con antígeno o PHA De: Everts et al 2012 J ExpMed209:1753 Y: Evertset al 2009 J ExpMed 206:1673 Steinfelderet al 2009 J ExpMed206:1681

  45. SEA de Schistosomamansoni, a través de dectina-2, activa el inflamasoma NLRP3 En la infección, el inflamasoma NLRP3 participa en inducción de respuestas Th1 y Th7 Ratones wt o KO para NLRP3 o ASC, infectados con S. mansonidurante 8 semanas BMDC wt o KO para dectina-2 pre-condicionadas con agonista de TLR2 y estimuladas con SEA De: Laylandet al 2010 PNAS 107:20459

  46. La actividad proteolítica extracelular debe ser un “PAMP” para Th2 Muchos alergenos ambientales tienen actividad proteolítica Muchos helmintos usan proteasas para invadir tejidos Existen en células del sistema inmune innato y de tejidos receptores activados por proteasas (PARs) La administración de ovalbúmina junto con la activación de PAR-2 en ratones causa sensibilización alérgica a este antígeno (Ebeling et al 2007 JI 179:2910) Las proteasas inducen la secreción de la citoquina tipo 2 TSLP en células de epitelio respiratorio, en forma dependiente de PAR-2 (Kouzakiet al 2009 JI 183:1427)

  47. Más en general, el daño tisular, detectado por células no inmunes, induce Th2 Las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) participan en amplificar las señales asociadas Lokeet al 2007 JI 179: 3926 Mishraet al 2011 JI 187: 6491 Nussbaumet al 2013 Natureepubahead of print De: Licona-Limón et al. 2013 NatImmunol14: 536

  48. Misterios en relación a la respuesta tipo 2…. • ¿De dónde sale la IL-4 inicial? • ¿Cuál es la respuesta fenotípica (señales de coestimulación inducidas) a nivel de la DC? ?? ? IL-4 PRRs?

  49. Entonces.. PRRs para Th2: No sabemos casi nada. Probablemente PARs, detección de actividad ribonucleasa, lectinas, TLR2, otros ..? PRRs para respuestas reguladoras: No sabemos casi nada. Probablemente TLR2, otros..? Los (otros) TLRs deben contribuir al pequeño componente de tipo 1 (y Th17) que existe en respuesta a helmintos Células que comienzan inducción de Th2: DCs, basófilos, células epiteliales. Amplificación por ILC2 Células que comienzan inducción de respuesta reguladoras: DCs (tDCs). Señales de la DC a la célula T para Th2: ??? Señales de la DC a la célula T para respuestas reguladoras: TGF-b, IL-10, moléculas coestimuladoras negativas (PD-L1, PD-L2).

  50. Entonces: • ¿Cómo “ve” el sistema inmune los parásitos? • ¿Qué PAMPs? • ¿Qué PRRs? • ¿Qué respuestas?

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