Антагонисты кальция – новые возможности органопротекции Фомин И.В. (Пермь) 2 1 октября 2011

1. Антагонисты кальция – новые возможности органопротекции Фомин И.В. (Пермь) 21 октября 2011

2. Динамика смертности от сердечно-сосудистых осложнений в мире (1970 – 2005 годы). 1998 – 2008 годы ССС на 12% в РФ 2009 – 2010 годы на 12% от ОИМ 2009 - 2010 годы на 26% от ОНМК Россия

3. Распространенность АГ различной степени повышения АД в исследовании ЭПОХА. % 100 АГ III АГ II АГ I 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Россия 1- Воронеж, 2 - Казань, 3 - Киров, 4 - Н.Новгород, 5 - Оренбург, 6 - Рязань, 7 - Ставрополь, 8 - Чебоксары

4. Распространенность АГ различной степени повышения АД в исследовании ЭПОХА. % 100 АГ III 1998 г 2007 г РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АГ 33,9% 39,7% НАЛИЧИЕ ФР три и более 67% 72% НАЛИЧИЕ АГ при ИБС (91%), СД (64%), ХСН (88%) АГ II АГ I 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Россия 1- Воронеж, 2 - Казань, 3 - Киров, 4 - Н.Новгород, 5 - Оренбург, 6 - Рязань, 7 - Ставрополь, 8 - Чебоксары

5. Риск развития ОИМ и ОНМК в зависимости от средних значений САД и ДАД у респондентов в популяции ЭПОХА. ОИМ 150,99 88,42 127,81 79,23 ОНМК 150,90 88,23 79,22 127,78

6. Эффективность лечения больных АГ в популяции Российской Федерации (1998 – 2007 гг.). % 1998 год 2002 год 2007 год 1 – АД<140/90 мм.рт.ст. на любой гипотензивной терапии при случайном измерении АД среди леченных; 2 – постоянная терапия гипотензивными средствами среди леченых пациентов с АД<140/90 мм.рт.ст.; 3 – в постоянной терапии присутствует хотя бы одно рекомендованное ВНОК лекарственное средство; 4 – в постоянной терапии хотя бы одно рекомендованное и пролонгированное лекарственное средство; 5 – эффективно леченые пациенты с АГ и группа больных СД с достигнутым у них АД<130/80 мм.рт.ст.

7. Эффективность контроля АД и ЧСС у больных АГ и ИБС независимо от принимаемой терапии. Эффективность контроля АД среди больных АГ – 7,2% среди больных ИБС – 13,3% Фомин И.В., Поляков Д.С., Бадин Ю.В., Пробл.женск.здорвья, 2011, №2.

8. Смертность от ССО в зависимости от возраста и повышения уровней САД и ДАД. JNC-7, 2003

9. Рекомендации ЕОК: 24-часовой контроль АД прогностически важен. «24-часовой контроль АД прогностически важен, в дополнение к контролю офисного АД». “Врачи должны отдавать предпочтения препаратам, обладающим способностьюэффективно снижать АД на протяжении 24 часовпри приеме 1 раз в день» Mancia G. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.

10. Нифедипин капсулы (20мг) Нифедипин Ретард (20мг) Пролонгированные средства Влияние различных форм антагонистов кальция на концентрацию вещества в плазме: пациенты с АГ 200 150 100 50 0 концентрация в плазме (нг/мл) 0 4 8 12 16 20 24 Время (ч) Meredith PA, ElliottHL. J Hypertens 2004

11. Нифедипин капсулы (20мг) Нифедипин Ретард (20 мг) Пролонгированные средства Влияние различных форм антагонистов кальция на САД – плацебо-контролируемое: пациенты с АГ 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 САД (мм рт.ст.) 0 4 8 12 16 20 24 Время (ч) Meredith PA, ElliottHL. J Hypertens 2004

12. 50 40 30 20 10 0 -10 Нифедипин капсулы (20мг) Нифедипин Ретард (20мг) ЧСС (уд/мин) Пролонгированные средства 0 4 8 12 16 20 24 Время (ч) Влияние различных форм антагонистов кальция на ЧСС: пациенты с АГ Meredith PA, ElliottHL. J Hypertens 2004

13. Относительный риск сердечно-сосудистых событий и смертность – АК против плацебо Количество событий * Инсульт ИБС ХСН Тяжелые СС соб. СС смерть Общая смертность АК (n = 2815) 54 79 41 166 66 141 Плацебо (n = 2705) 85 96 56 222 89 155 Степень риска (95%ДИ) 0.61 (0.44-0.85) 0.79 (0.59-1.06) 0.72 (0.48-1.07) 0.72 (0.59-0.87) 0.72 (0.52-0.98) 0.87 (0.70-1.09) 0.5 1.0 2.0 АКлучше Другая терапия *Включаяисследования PREVENT и Syst-Eur Ромбы представляют 95% ДИдля групповой оценки эффекта и центрированы в соотв. с групповой степенью риска Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000

14. Риски осложнений ИБС и инсульта в зависимости от гипотензивной терапии по сравнению с плацебо. Осложнения ИБС инсульт Все группы ЛС 0.85 (0,81-0,89) 0,73 (0,66-0.80) Диуретики 0.86 (0,75-0,98) 0,62 (0,53-0.72) БАБ 0.89 (0.78-1.02) 0.83 (0,70-0.99) ИАПФ 0.83 (0,78-0.89) 0.78 (0,66-0.92) Сартан 0.86 (0,53-1.40) Ант. Кальция 0.85 (0,78-0.92) 0,66 (0,58-0,75) лучше лекарство лучше плацебо лучше лекарство лучше плацебо 0.4 0.7 1.0 1.4 1.0 0.7 1.4 RR (95% CIs) ЛС – лекарственные средства Law, M R et al. BMJ 2009;338:b1665

15. Риски осложнений ИБС и инсульта в зависимости от гипотензивной терапии. Осложнения ИБС инсульт Диуретик vs др. ЛС 0.99 (0,91-1,08) 0,94 (0,82-1.09) БАБ vs др. ЛС 1.04 (0.92-1.17) 1.18 (1,03-1.36) ИАПФ vs др. ЛС 0.97 (0,90-1.03) 1.06 (0,94-1.20) Сартан vs др. ЛС 1.04 (0,94-1.16) 0,90 (0.71-1,13) Ант. Кальция vs др. ЛС 1.00 (0,91-1.10) 0,91 (0,84-0,98) лучше слева лучше справа лучше слева лучше справа 0.4 0.7 1.0 1.4 1.0 0.7 1.4 RR (95% CIs) Др..ЛС – другие группы лекарственных средств Law, M R et al. BMJ 2009;338:b1665

16. Эффективность профилактики ОИМ среди, принимающих Диуретик+Ант. Са2+ против Диуретик+Бета-блокатор. Случай Контроль Доверительный интервал (95% Cl) Возраст (годы) < 67 > 67 Пол Женщины Мужчины Глюкоза (mg/dl) < 99 > 99 Уровень САД до лечения < 160 > 160 Достигнутое САД < 140 > 140 Длительность АГ (годы) < 10 > 10 Диуретик + Антагонист Диуретик + Антагонист Кальция лучше Кальция хуже По сравнению с комбинацией диуретик + бета-блокатор Boger-Megiddo I., Heckbert SR., Weiss NS et al. BMJ, 2010, 340: 103 – 113.

17. Эффективность профилактики ОНМК среди, принимающих Диуретик+Ант. Са2+ против Диуретик+Бета-блокатор. Случай Контроль Доверительный интервал (95% Cl) Возраст (годы) < 67 > 67 Пол Женщины Мужчины Глюкоза (mg/dl) < 99 > 99 Уровень САД до лечения < 160 > 160 Достигнутое САД < 140 > 140 Длительность АГ (годы) < 10 > 10 Диуретик + Антагонист Диуретик + Антагонист Кальция лучше Кальция хуже По сравнению с комбинацией диуретик + бета-блокатор Boger-Megiddo I., Heckbert SR., Weiss NS et al. BMJ, 2010, 340: 103 – 113.

18. 0.16 Блокатор РААС / ГХТГ 20% снижение риска 0.14 650 Блокатор РААС / АК 0.12 0.10 526 0.08 p=0.0002 0.06 0.04 0.02 0.00 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 Комбинация ИАПФ+АК эффективнее комбинации ИАПФ+диуретик. Кумулятивная частота Время до первого СС события (СС смерть, СС осложнение), дней Первичная конечная точка (кривая Каплана-Мейера) Jamerson KA et al. Am College of Cardiology Congress, Chicago USA 31.3.2008

19. Популяция в ACCOMPLISH и группы менее чувствительные к диуретикам Средний возраст 68 лет 61% - мужчины 60% - СД 50% - ожирение, средний ИМТ 31 кг/м2 74% - дислипидемия 36% - анамнез коронарной реваскуляризации 23% - анамнез ИМ 11% - анамнез нестабильной стенокардии 13% - ГЛЖ 13% - ТИА/Инсульт

20. ГХТ АК

21. VALUE:Прогноз в зависимости от немедленного ответа на лечение* Объединенный анализ групп OR Фатальное/нефатальное кардиальное событие † 0,88 (0,79–0,97) ** 0,83 (0,71–0,98) Фатальный/нефатальный инсульт ** Смерть по любой причине 0,90 (0,81–0,99) Инфаркт миокарда 0,89 (0,76–1,04) Госпитализация по поводу ХСН 0,87 (0,75–1,01) 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Немедленный контроль АД* (n=9336) Немедленный контроль АД не достигнут (n=5663) Hazard ratio (95% ДИ) *Для леченых пациентов: САД≥10 мм рт. ст. к 1 месяцу; для не леченых пациентов: САД ≤ исходный уровень к 1 месяцу **p<0,05; †p<0,01 Weber et al. Lancet 2004;363:2047–9

22. VALUE:Прогноз в зависимости от немедленного ответа на лечение через 3 месяца терапии Первичная конечная точка Инсульт Общая смертность 0,5 1,0 2,0 4,0 валсартан лучше амлодипин лучше Julius S. et al. Lancet. June 2004;363.

23. Классификация Антагонистов Кальция Luescher, Cosentino; Drugs 1998

24. ACTION: эффективностьОсмо-Адалата у пациентов с АГ и ИБС (n = 3977) Изменения (%) Степень риска(95% ДИ) Осмо Адалат ( АД -14.6/7.0 мм рт.ст.) Плацебо ( АД -7.9/3.5 м рт.ст Смертность от всех причин 188 178  6 СС смерть 112 114  2 Острый ИМ 146 149  2 Рефрактерная стенокардия 70 91  23 Новая декомпенс. СН 47 76  38 Инвалидизир. инсульт 50 75  33 123 171  28 Любой инсульт/ТИА Периферич.реваск. 82 76  8 КАГ 464 545  16 ЧКА 190 203  6 163 182  10 АКШ 0.4 1 1.6 2.2 Осмо-Адалат лучше Плацебо лучше Lubsen J, et al. J Hypertens 2004

25. Исследование FEVER: анализ конечных точек (первый случай в каждой категории). Фелодипин (138.1/82.3мм рт.ст) 11.2 2.1 9.1 15.2 4.6 7.1 4.6 4.5 1.1 3.1 2.6 Плацебо (141.6/83.9мм рт.ст) 15.9 3.1 12.7 21.2 6.6 9.6 6.4 6.2 1.7 2.7 3.9 Инсульт ФатальныйНефатальный Все СС события Все кардиособытия Все случаи смерти СС смерть Коронарные события ХСН Новые случаи СД Рак Степеньриска (95%ДИ) 0.72 0.70 0.72 0.72 0.66 0.70 0.68 0.68 0.76 1.03 0.60 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 2.0 Плацебо лучше Фелодипин лучше Lui L, et al. J Hypertens 2005

26. 6 4 5 3 4 3 2 2 1 1 0 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 Syst-Eur: Снижение АД и риск развития ОНМК и ИМ Фатальный и нефатальный инсульт Фатальный и нефатальный ИМ Плацебо Активное лечение События / 100 пациентов -42% P =0.003 -30% P =0.12 Время от момента рандомизации (года) Время от момента рандомизации (года) Staessen JA et al. Lancet 1997

27. Постепенный и плавный антигипертензивный эффект лерканидипин 20 мг амлодипин 10 мг плацебо Систолическое АД АД (мм рт.ст.) Диастолическое АД Время (часы) Лерканидипин плавно снижает АД и не влияет на нормальный суточный ритм. De Giorgio LA et al, Curr Ther Res 60, 511-520 (1999)

28. Эффективность Лерканидипина возрастает при длительном применении. 170 160 150 140 130 105 100 95 90 85 80 75 САД Мм рт. ст. ДАД N=355 0 1 3 4 6 7 10 11 12 2 5 8 9 Месяцы лечения Cafiero M et al, J Cardiovasc Pharmacol 29 (Suppl 2), S45-S49 (1997)

29. Лерканидипин: Почечная и печёночнаяэкскреция 70 60 50 40 30 20 10 0 Средний уровень метаболитов в моче Средний уровень метаболитов в кале Кумулятивный % принятой дозы 24 96 144 168 48 72 120 Время (часы) Barchielli M et al, J Cardiovasc Pharmacol 29 (Suppl 2), S1-S15 (1997)

30. Фармакокинетикалерканидипинанезависит от возраста. Пациенты с артериальной гипертонией < 65 лет 5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Пожилые пациенты с артериальной гипертонией  65 лет Плазменная концентрация лерканидипина (мг/млl) 4 6 8 10 12 14 16 2 Время (часы Barchielli M et al, J Cardiovasc Pharmacol 29 (Suppl 2), 1-15 (1997)

31. Сравнительный анализ безопасности и переносимости с обычно используемыми антагонистами кальция 100 80 60 40 20 0 94.8 Лерканидипин 90.1 Обычные антагонисты кальция ** Обычные антагонисты кальция. Повторная оценка 51.4 % больных * 38 38 35 35 35 30 ** ** ** 18 18 17 * p < 0.001 в сравнении с обычнми антагонистами кальция * * * * p < 0.01 в сравнении с лерканидипином Головная боль Приливы Высыпания на коже Отёк лодыжек N=115 Borghi C et al, J Hypert 18 (Suppl 2), S155 (2000)

32. Эффективность и переносимость Леркамена в реальной клинической практике ELYPSE Study • многоцентровое, открытое, проспективное исследование, n = 9059 Достоверное снижение САД и ДАД Побочные эффекты равноценны плацебо! Головная боль 2.9 % Покраснение лица 1.1 % Сердцебиение 0.6 % Отеки голени 1.2 % Barrios V et al, Blood Pressure 11:95-100 (2002)

33. ЛЕРКАНИДИПИН ЗАЩИЩАЕТ ОРГАНЫ МИШЕНИ • Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) 1 • Структура сердца и сосудов 2 • Периферическая микроциркуляция3 • Почки4,5 1Fogari et al. J Heart Disease 2001 4Dalla Vestra et al.Diab Nutr Metab 2004 2Seravalle et al.Am J Hypertens20025 Robles et al.Renal Failure2005 3Cesarone et al. Angiology 2000

34. ВЛИЯНИЕ НА ГИПЕРТРОФИЮ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА САДДАДСАДДАД Снижение ММЛЖ (г/м2) Изменения АД (мм рт.ст.) P<0.001 СНочноеД Fogari R et al, J Hypertens 2000

35. ВЛИЯНИЕ НА ММЛЖ И СОСУДЫ ИММЛЖ % ССП % ССГ % После 6 месяцев лечения ИММЛЖ равнозначное действие ГХТ и лерканидипина ССПиССГ>50% больше в группе, получавших лечение Лерканидипином После 12 месяцев лечения Seravalle G et al, Am J Hypertens 2002

36. Исследование DIAL: Дизайн исследования. л. 20 мг + Г 25 мг + A 50 мг Отсутствие нормолизации лерк. 20 мг + ГХТ 25 мг отсутствие нормализации лерк. 20 мг отсутствие нормализации лерк. 10 мг плацебо n = 90 n = 90 рамиприл 5 мг отсутствие нормализации рамиприл 10 мг отсутствие нормализации рамип. 10 мг + ГХТ 25 мг отсутствие нормализации Период “отмывания” р. 10 мг + Г 25 мг + A 50 мг Начало обследования лечение недели -3 26 39 52 -4 2 0 -10дн 14 10 6 4 визит 1 9 10 11 2 3 5 7 8 6 ЭКГ * СЭА * * HbA1c * * * Лабораторное обследование 1 * Лабораторное обследование 2 * Dalla Vestra et al, Diab Nutr Metab 2004

37. Исследование DIAL: Изменения СДАД (SDBP) по сравнению с исходным уровнем Dalla Vestra et al, Diab Nutr Metab 2004

38. Исследование DIAL: Изменения ССАД (SSBP) по сравнению с исходным уровнем Dalla Vestra et al, Diab Nutr Metab 2004

39. Исследование DIAL: Влияние на экскрецию альбумина. ЛерканидипинРамиприл Количество больных64 66 СЭА (μг/мин) Исходно86.5 66.9 СЭА (μг/мин) В конце исследования 69.0 47.2 Δ (μг/мин) Исходно/В конце иссл. -17.4 - 19.7 Dalla Vestra et al, Diab Nutr Metab 2004

40. ЛЕРКАНИДИПИН И ПОЧКИ Fogari R et al, Am J Hypertens 2002

41. Исследование ZAFRA: Динамика клиренса креатинина. 45,8 44,6 мл / мин 42,6 41,8 p=0.019 , сравнение исходного уровня с данными после 6 месяцев Robles NR et al, Renal Failure 2005

42. Исследование ZAFRA: ПРОТЕИНУРИЯ 3,5 3,4 3,2 Г / 24Ч 2,8 p=0.015; сравнение исходного уровня с данными после 6 месяцев Robles NR et al, Renal Failure 2005

43. ВЛИЯНИЕ НА ПЛАЗМЕННЫЕ МАРКЁРЫ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА Антиоксидантная способность Липопероксидаза плазмы p<0.05 p<0.05 µмоль/л µмоль/л дни дни Taddei S et al, Hypertension 2003

44. Рациональные комбинации АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ с другими классами антигипертензивных препаратов. Диуретики Блокаторы рецепторов ангиотензина b-блокаторы a-блокаторы Антагонисты Кальция Ингибиторы АПФ Комбинации, применяемые по необходимости Предпочтительные комбинации Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87

45. Таким образом: 1. Максимальный эффект лекарственных средств зависит от пролонгированности, высокой безопасности – что определяет высокую комплаентность к лечению. 2. Лерканидипин имеет высокую органопротекцию при АГ, эффективно может комбинироваться с блокаторами РААС или бета-блокаторами. 3. Наиболее оправдано применение Лерканидипина при сахарном диабете, ГЛЖ, нефропатии и высоком риске сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска. 4. Минимальное количество побочных эффектов у Лерканидипина позволяет сохранять высокую приверженность к лечению.