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CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA

CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA. CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE. Inibizione della biosintesi della parete cellulare Beta-lattamine penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami Glicopeptidi Inibizione di reazioni metaboliche

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CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA

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Presentation Transcript

  1. CHEMIOTERAPIAANTIBATTERICA

  2. CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE • Inibizione della biosintesi della parete cellulare • Beta-lattamine • penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami • Glicopeptidi • Inibizione di reazioni metaboliche • biosintesi degli acidi nucleici • Fluorochinoloni, rifamicine • biosintesi della proteine • Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline, oxazolidinoni, streptogramine, CAF • biosintesi di acido folico e folinico • Sulfamidici, trimetoprim

  3. CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL TIPO DI AZIONE BATTERICIDA capace di sopprimere“in vitro”i germi BATTERIOSTATICO arresta o rallenta il metabolismo batterico il fenomeno moltiplicativo  La guarigione richiede l’ intervento dei fattori di difesa immunitaria dell’ospite N.B.: le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni croniche richiedono sempre un antibiotico battericida.

  4. Principali classi di antibatterici Battericidi Batteriostatici b-lattamine Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobattami Aminoglicosidi Chinoloni Rifamicine Metronidazolo Polimixine Lincosamidi Macrolidi * Ketolidi* Tetracicline Cloramfenicolo Sulfamidici Nitrofurantoina Oxzolidinoni* Streptogramine ** *Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili; **battericidi nei confronti di S. aureus

  5. Classificazione degli antibatterici in base allo spettro d’azione G+ pen.isoxazoliche glicopeptidi cefalosp. I gen. lincosamidi tetracicline streptogramine oxazolidinoni ristretto medio ampio molto ampio G+/G- penicillina G monobattami aminoglicosidi chinoloni aminopenicilline cefalosp. II gen. cloramfenicolo macrolidi ketolidi cotrimossazolo ureido pen. cefalosp. III gen. cefalosp. IV gen. carbapenemi pen. protette fluorochinoloni

  6. Classificazione degli antibatterici su basi farmacodinamiche Azione tempo dipendente penicilline cefalosporine glicopeptidi macrolidi Azione concentrazione dipendente * aminoglicosidi fluorochinoloni Concentrazioni stabilmente > a MIC (attività tempo-dipendente) Picco (o AUC)/ MIC (attività conc. - dipendente) * PAE = effetto postantibiotico

  7. Beta-lattamine Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobactami Glicopeptidi Aminoglicosidi CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE ANTIBIOTICI IDROFILI ANTIBIOTICI LIPOFILI • Macrolidi • Fluorochinoloni • Tetracicline • Cloramfenicolo • Rifampicina • Basso volume di distribuzione • Incapacità ad attraversare m. plasmatica • Inattivi su patogeni intracellulari • Eliminazione prevalentemente renale • Alto volume di distribuzione • Attraversamento m. plasmatica • Attivi su patogeni intracellulari • ELiminazione dopo metabolismo epatico

  8. PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST” NESSUNA CRESCITA CRESCITA Brodo +inoculo +antibiotico Concentrazione antibiotico(µg/ml) 64 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 Controllo(no antibiotico) MIC

  9. Conc. sierica antibiotico MIC Tempo (ore) IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CS DELL’ANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA IN VIVO* *La concentrazione sierica rappresenta il miglior surrogato della concentrazione in ambito tissutale Craig W. Clin Infect Dis 1998;26:1–12

  10. FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA • Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitro • Inadeguate difese dell’ospite • Durata terapia insufficiente • Sviluppo resistenza • Superinfezione • Mancata compliance • Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà adeguata • Scarsa diffusibilità • Inadeguato schema posologico • Insufficiente esposizione • Anomalie cinetiche

  11. Terapia antibiotica inadeguata • RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO • RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA • AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE Batteri resistenti persistono e si moltiplicano • ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI Batteri sensibili Batteri resistenti CONSEGUENZE DI UN’INADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA

  12. MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA • Alterata permeabilità involucri batterici (-lattamine, aminoglicosidi) •  estrusione antibiotico (tetracicline) • Inattivazione enzimatica (-lattamine, CAF, aminoglicosidi) • Alterazione del sito di legame sui ribosomi (macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi) •  antimetabolita (sulfamidici)

  13. RESISTENZA BATTERICA MODALITÀ DI TIPO DI RESISTENZA TRASMISSIONE Ereditaria CROMOSOMICA EXTRACROMOSOMICA Coniugazione plasmidica fagica Transduzione

  14. Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA CONIUGAZIONE

  15. Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA TRANSDUZIONE

  16. > parte patogeni formano clusters nello spazio extracellulare Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidi sono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare Macrolidi e fluorochinoloni si accumulano all’interno delle cellule DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:29–34

  17. GRAM - GRAM + DNA mRNA ribosomi 50 50 50 30 30 30 Acidi nucleici sulfamidici (trimetoprim) rifamicine fluorochinoloni nitroimidazoli Sintesi parete cellulare b lattamine glicopeptidi Sintesi proteica aminoglicosidi tetracicline macrolidi ketolidi amfenicoli lincosamidi streptogramine oxazolidinoni Membrana cellulare polimixine

  18. Membrana esterna Peptido glicano PENICILLINE Membrana citoplasm. Inibizione sintesi parete cellula batterica * * *sito su cui si esplica l’azione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo irreversibile (covalente)

  19. GLICOPEPTIDI Inibizione sintesi parete cellula batterica D-ALA D-ALA º º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai processi di transglicosilazione

  20. Sintesi proteiche DNA Trascrizione (stampo di un filamento di DNA) Rna polimerasi m RNA Traslazione tRNA-aminoacido (amin. Attivato) ribosomi (RNA) Sintesi proteica (trasduzione)

  21. Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici Trascrizione (RNA polimerasi) DNA filamento complementare di RNA messaggero Trasduzione A m Codone di avvio R N Codone di arresto A m R N ribosoma peptidil transferasi tRNA iniziatore tRNA libero ribosoma ECC. Traslocazione (traslocasi) proteina

  22. Principali antibiotici aminoglicosidici Farmaco Impieghi Streptomicina Neomicina Gentamicina Amikacina Tobramicina (solo tubercolosi) Topico Infezioni sistemiche Infezioni sistemiche Infezioni sistemiche

  23. Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche Tetracicline Macrolidi* Ketolidi Amfenicolo Lincosamidi Streptogramine Oxazolidinoni Doxiciclina, minociclina Eritromicina, claritromicina, azitromicina Telitromicina Cloramfenicolo Clindamicina Quinupristin, dalfopristin Linezolid * La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi

  24. Pteridina+Ac. p-aminobenzoico diidropteroato sintetasi Ac. di-idropteroico Ac. di-idrofolico diidrofolato reduttasi Ac. tetra-idrofolico Purine e Pirimidine Meccanismo d’azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo - Sulfamidico - Diaminopirimidine

  25. RIFAMICINE RNA-polimerasi (DNA-dipendente) Filamento di RNA Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente (blocco della sintesi dell’RNA)

  26. FLUOROCHINOLONI* Inibizione replicazione DNA *interferenza con DNA girasi (topoisomerasII) indispensabile per superspiralazione, trascrizione e replicazione NITROIMIDAZOLI* * Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio degli anaerobi, dando luogo a un composto capace di provocare rottura del DNA batterico

  27. Principali fluorochinoloni Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Norfloxacina Ofloxacina

  28. Schema posologico Tipo di attività antibatterica PK PD EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA Spettro d’azione

  29. NORME GENERALI RIGUARDANTI L’USO DEGLI ANTIBIOTICI • Più efficaci nelle infezioni acute • Tempestività nell’utilizzo • Dosaggi pieni • Dopo guarigione clinica  continuare per alcuni giorni (eradicazione) • Funzionalità renale ed epatica

  30. INDICAZIONI RAZIONALI DI ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE 1) INFEZIONI POLIMICROBICHE,poiché un solo antibiotico difficilmente possiede uno spettro d’azione sufficientemente ampio (es.: ascesso polmonare, peritonite); 2) INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICOe febbrile nel quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di infezione, una terapia a largo spettro prima ancora di poter conoscere l’esito dell’antibiogramma; 3) GRAVI INFEZIONI OSPEDALIERE DA GRAM-NEGATIVI,quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.

  31. REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE • EVITARE associazioni precostituite • EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite • EVITARE associazioni tra farmaci con resistenza crociata

  32. ANTIMICOTICI

  33. Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici Antibiotici polienici Meccanismo d’azione Spettro Nistatina Amfotericina Griseofulvina Candida Aspergillo, Blastomy- ces, Candida, Cripto- cocco, Histoplasma, Sporotrix Dermatofiti Alterazione permeabilità di membrana (interazione con steroli: fungisterolo, ergoste- rolo) continua

  34. Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici Imidazoli continua Meccanismo d’azione Spettro Clotrimazolo Ketoconazolo Miconazolo Dermatofiti Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo- plasma, Sporotrix Tinea Blocco 14-a-demetilasi CYP 450 dipendente (inibizione della conversione del lanosterolo o ergosterolo) continua

  35. Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici Triazoli (fungistatici, ad attività tempo dipendente) continua Meccanismo d’azione Spettro Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo- plasma, Sporotrix Aspergillo, Blastomy- ces, Candida, Cripto- cocco, Histoplasma, Sporotrix Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Blocco 14-a-demetilasi CYP 450 dipendente continua

  36. Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici Echinocandine continua Meccanismo d’azione Spettro Caspofungina* Inibizione D-glucan- sintetasi Aspergillo, Candida, Altri Meccanismo d’azione Spettro Terbinafina Inibizione squalene Tinea * fungicida, concentrazione dipendente; **attività tempo dipendente

  37. ANTIELMINTICI

  38. Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni Elminta Farmaco Meccanismo d’azione Nematodi Pirantel pamoato Mebendazolo ° Tiabendazolo Paralisi spastica (stimol. recettori nicotinici) Blocco trasp. granuli secretori e paralisi flaccida (inib. rilascio ace- tilcolina) Platelminti Niclosamide Praziquantel Albendazolo * Inibiz. fosforilazione ADP Paralisi spastica (apertura canali del calcio) Blocco trasp. granuli secretori e paralisi flaccida (inib. rilascio ace- tilcolina ° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell’ idatidosi continua

  39. ANTIPROTOZOARI

  40. Farmaci efficaci contro i protozoi Malaria Farmaco Indicazione Meccanismo d’azione Clorochina Profilassi e trattamento (no falciparum) Lisi parassita per accumulo di eme (inibiz. emepolimerasi) Meflochina P. falciparum clorochino resistente Primachina Eradicazione P. vivax ed ovale Danni ossidativi da metaboliti Proguanile Profilassi in associaz. con clorochina Inibizione DHFR Chinina P. falciparum clorochino resistente Interazione con DNA DHFR = diidrofolatoreduttasi continua

  41. Farmaci efficaci contro i protozoi continua Amebiasi Farmaco Indicazione Meccanismo d’azione Metronidazolo * Tinidazolo E. histolitica Interazione con DNA Pneumocistosi Farmaco Indicazione Meccanismo d’azione Cotrimoxazolo P. carinii Inbizione DHFR Toxoplasmosi Farmaco Indicazione Meccanismo d’azione Cotrimoxazolo T. gondii Inibizione DHFR ? continua DHFR = diidrofolatoreduttasi;* efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi

  42. ANTIVIRALI

  43. Tappe dell’infezione virale assemblaggio endocitosi e rottura dell’ivolucro ancoraggio rec gemmazione assemblaggio RNA DNA replicazione virale (nucleo) Tr. inv nuove part. virali

  44. Farmaci antivirali (Anti HIV) Inibitori della transcrittasi inversa Nucleosidici (bloccano la produzione di DNA complementare all’ RNA virale) Abacavir, didanosina, lamivudina °, stavudina, zalcitabina, zidovudina Necessitano di attivazione (fosforilazione: formazione di falsi nucleosidi trifosfato) Non nucleosidici Delavirdina, efavirenz, nevirapina Non necessitano di attivazione (denaturano il sito catalitico della trascrittasi inversa) Inibitori delle proteasi Indinavir, nelfinavir ritonavir, saquinavir Blocco maturazione dei virus (inibizione clivaggio dei precursori poliproteici) Inibitori delle fusione Enfuvirtude Blocco fusione doppio strato lipidico membrana virale con quella cellulare (blocco ingresso virus) continua ° utile anche contro l’epatite cronica B

  45. Farmaci antivirali continua Antinfluenzali Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e gemmazione; azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e liberazione del virus) Amantadina, rimantadina Zanamivir, oseltamavir A A,B Antierpetici Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione ad opera di chinasi Acyclovir, valaciclovir *, iododesossiuridina Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale Anticitomegalovirus Foscarnet ganciclovir, cidofovir Vedi acyclovir Ampio spettro Interferisce con la sintesi di mRNA virale, previa fosforilazione Ribavirina * Profarmaco di aciclovir

  46. ANTINEOPLASTICI

  47. Farmaci antineoplastici: classificazione su basi farmacodinamiche Sostanze Meccanismo molecolare Campo di applicazione Tossicità Azione ampio aspecifica citotossici elevata specifico ristretto specifica a bersaglio molecolare modesta specifico

  48. Ciclo cellulare e attività antineoplastica G0 S G1 G2 M Cellule quescienti Fase di crescita (sintesi RNA e proteine; NO sintesi di DNA) Sintesi del DNA Premitosi Mitosi 5-FU Antimetaboliti 5-FU Etoposide Teniposide Camptotechine Etoposide Teniposide Alcaloidi della vinca Taxani Fase specifica Non fase specifica Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina

  49. Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie Classe Meccanismo d’azione Farmaco Alchilanti Antibiotici Antimetaboliti Addotti con basi azotate Intercalazione con DNA Inibizione DHFR Inibizione sintesi DNA, Blocco sintesi TMP, alterazione funzione RNA (analoghi pirimidinici) Inibizione sintesi purina (analoghi purinici) Busulfano, clorambucile, ciclofosfamide, ifosfamide, melfalan Daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina Metotrexato Citarabina, gemcitabina 5-fluorouracile Mercapturina, tioguanina continua TMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi

  50. H H H H Cl H H Cl O- Cl Cl O- H N H N H N H P+ H H N H P+ H H H H H

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