FATORES DE CRESCIMENTO

1. FATORES DE CRESCIMENTO Há um grande número de polipeptídeos, os chamados fatores de crescimento, alguns dos quais atuam nos muitos tipos celulares e outros têm alvos celulares restritos. Além de estimular a proliferação celular, os fatores de crescimento podem ter efeitos na locomoção, contratilidade, diferenciação e angiogênese celulares, atividades que podem ser tão importantes quanto os efeitos de sua promoção ao crescimento. A Tabela 3-1 relaciona alguns dos mais importantes fatores de crescimento envolvidos na regeneração e reparação tecidual. Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e Fator Transformador de Crescimento-α (TGF-α). Estes dois fatores pertencem à família EGF e dividem um receptor comum. O EGF foi descoberto por sua habilidade em causar erupção decitária precoce e abertura das pálpebras em ratos recém-nascidos. O EGF é mitogênico para uma variedade de células epiteliais, hepatócitos e fibroblastos. É amplamente distribuído nas secreções e nos líquidos teciduais, como suor, saliva, urina e conteúdos intestinais. Nas cicatrizações de ferimentos da pele, o EGF é produzido por ceratinócitos, macrófagos e outras células inflamatórias que migram para dentro da área.

2. O EGF liga-se a um receptor (EGFR) com atividade tirosina cinase intrínseca, deflagrando os eventos de transdução de sinais descritos posteriormente. O TGF-α foi extraído, originalmente, das células de sarcoma transformadas por vírus e está envolvido na proliferação celular epitelial em embriões e adultos, e a transformação em malignidade de células normais em câncer. O TGF-α tem homologia com o EGF, liga-se ao EGFR e produz a maioria das atividades biológicas do EGF. O “receptor EGF” é, de fato, uma família dos receptores de membrana da tirosina cinase que respondem ao EGF, TGF-α e outros ligantes da família EGF. O principal EGFR é referido como EGFR1, ou ERB B1. O receptor ERB B2 (também conhecido como HER-2/Neu) recebeu grande atenção porque é superexpressado nos cânceres de mama e é um alvo terapêutico. Fator de Crescimento do Hepatócito (HGF). O EGF foi originalmente isolado das plaquetas e do soro. Os estudos subseqüentes demonstraram que é idêntico ao fator de crescimento previamente identificado, conhecido como fator dispersante (o HGF é também referido como HGF/fator dispersante). Tem efeitos mitogênicos na maioria das células epiteliais, incluindo hepatócitos, células do epitélio biliar no fígado e células epiteliais dos pulmões, da glândula mamária, da pele e de outros tecidos. Além de seus efeitos mitogênicos, o HGF atua como um morfogênico no desenvolvimento embrionário e promove a dispersão e migração celulares. Este fator é produzido por fibroblastos, células endoteliais e células hepáticas não-parenquimatosas. O receptor ao HGF é o produto do proto-oncogene c-MET, que é frequentemente superexpressado em tumores humanos. A sinalização do HGF é necessária à sobrevivência durante o desenvolvimento embrionário, como demonstrado pela letalidade dos camundongos Knockout que não expressam o c-MET.

3. Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF). O VEGF é uma família de peptídeos que inclui o VEGF-A (referido aqui como VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e fator de crescimento placentário. O VEGF é um indutor potente da formação do vaso sanguíneo no desenvolvimento inicial (vasculogênese) e tem um papel central no crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) em adultos (ver tabela-3-3 Ele promove angiogênese em tumores, inflamação crônica e cicatrização de ferimentos. Nos camundongos que não expressam um único alelo do gene (camundongos knockout heterozigotos ao VEGF morrem durante o desenvolvimento embrionário com vasculogênese e hematopoese defeituosas. Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGF. O PDGF é uma família de várias proteínas intimamente relacionadas, cada uma consiste em duas cadeias designadas de A e B. Todas as três isoformas do PGDF (AA, AB e BB) são secretadas e biologicamente ativas. Recentemente, duas novas isoformas – PDGF-C e PDGF-D – foram identificadas. As isoformas do PDGF exercem seus efeitos pela ligação de dois receptores de superfície celular, designados PDGFα e β, que têm especificidades ligantes diferentes. O PDGF é armazenado em grânulos α-plaquetários e é liberado na ativação plaquetária. Também pode ser produzida por uma variedade de outras células, incluindo macrófagos ativados, células endoteliais, células musculares lisas e muitas células tumorais. O PDGF causa migração e proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos, como demonstrado pelos defeitos nessas funções em ratos deficientes da cadeia A ou B do PDGF. Ele também participa da ativação das células estreladas do fígado nos estágios iniciais da fibrose hepática.

6. Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF). Família de fatores de crescimento contendo mais de dez membros, dos quais FGF ácido (aFGF. ou FGF-1) e FGF básico (bFGF, ou FGF2) são os melhores caracterizados. O FGF-1 e FGF-2 são feitos por uma variedade de células. Os FGFs liberados associam-se ao sulfato de heparan na MEC, que pode servir de reservatório ao armazenamento de fatores inativos. Os FGFs são reconhecidos por uma família de receptores de superfície celulares que tem atividade tirosina cinase intrínseca. Um grande número de funções é atribuído aos FGFs, incluindo: 1. Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese): o FGF-2, em particular, tem a habilidade em induzir os estágios necessários à nova formação do vaso sanguíneo ao vivo e in vitro. 2. Reparação de ferimento: os FGFs participam na migração de macrófago, fibroblasto e célula endotelial em tecidos danificados e migração do epitélio para formar a nova epiderme. 3. Desenvolvimento: o FGF desempenha uma função no desenvolvimento muscular esquelético e na maturação pulmonar. Por exemplo, o FGF-6 e seu receptor induzem a proliferação de mioblastos e suprimem a diferenciação dos miócitos, proporcionando uma oferta de miócitos proliferantes. É pensado também que o FGF-2 está envolvido na geração de angioblastos durante a embriogênese. O FGF-1 e o FGF-2 estão envolvidos na especificação do fígado das células endodérmicas. 4. Hematopoese: os FGFs foram implicados na diferenciação das linhagens específicas das células sanguíneas e no desenvolvimento do estroma da medula óssea.

7. Fator Transformador de Crescimento-β e Fatores de Crescimento Relacionados. O TGF-β pertence à família de polipeptídeos homólogos que incluem três isoformas de TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) e fatores com funções de ampla extensão, como proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), ativinas, inibinas e substância inibidora mülleriana (MIS). O TGF-β1 tem uma distribuição mais disseminada nos mamíferos e será referido como TGF-β. É uma proteína homodimérica produzida por uma variedade de tipos celulares diferentes, incluindo plaquetas, células endoteliais, linfócitos e macrófagos. Os TGFs-β nativos são sintetizados como proteínas precursoras, que são secretadas e, então, clivadas proteoliticamente para produzir o fator de crescimento biologicamente ativo e um segundo componente latente. O FGF-β ativo liga-se a dois receptores de superfície celular (tipos I e II) com atividade serina / treonina cinase e deflagra a fosforilação dos fatores de transcrição citoplasmática denominados Smads. O TGF-β liga-se, primeiramente, ao receptor do tipo II, que então forma um complexo com um receptor do Tipo I, levando à fosforilação dos Smads 2 e 3. Os Smads 2 e 3 fosforilados formam heterodímeros com Smad 4, que entra no núcleo e associa-se a outras proteínas unidas ao DNA para ativar ou inibir a transcrição genética. O TGF-β tem efeitos múltiplos e, com freqüência, opostos, dependendo do tecido e tipo de lesão. Os agentes que têm efeitos múltiplos são denominados pleiotrópicos; devido à grande diversidade de efeitos do TGF-β, tem-se dito que o TGF-β é pleiotrópico de vingança.

8. 1. O FGF-β é um fator inibidor a muitos tipos celulares epiteliais e aos leucócitos. Ele bloqueia o ciclo celular pelo aumento da expressão dos inibidores do ciclo celular das famílias Cip / Kip e INK4 / ARF (Capítulo 7). A perda dos receptores do TGF-β ocorre, com freqüência, em tumores humanos, proporcionando uma vantagem proliferativa às células tumorais. 2. Os efeitos do TGF-β nas células mesenquimais dependem da concentração e das condições de cultura, e, geralmente, estimulam a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas. 3. O TGF-β é um agente fibrinogênico potente que estimula a quimiotaxia fibroblástica, intensifica a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos. Ele inibe a degradação do colágeno do colágeno pela diminuição das proteases matrizes e pelo aumento das atividades inibidoras da protease. O TGF-β está envolvido no desenvolvimento de fibrose numa variedade de condições inflamatórias crônicas, particularmente, em pulmões, rim e fígado. 4. O TGF-β tem um forte efeito antiinflamatório. Nos camundongos Knockout que não expressam o gene do TGF-β1, tem inflamação disseminada e proliferação abundante de linfócitos, presumivelmente devido à proliferação da células-T desreguladas e ativação de macrófagos.