Introducción

1. GEN PRSS1, UN “LANDSCAPER GENE” RESPONSABLE DE LA PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA A LA PANCREATITIS CRÓNICA Y AL CÁNCER DE PÁNCREAS. Ignacio Blanco (1,2), Ares Solanes (2), Miguel Hernandez Bronchud (5), Lidia Feliubadalo (4), Alex Teule (1), Joan Brunet (3), Conxi Lazaro (4), Gabriel Capella (4). Unidad de Consejo Genético, Programa de Cáncer Hereditario, Instituto Catalán de Oncología, ICO-Hospitalet (1), ICO-Badalona (2), ICO-Girona (3); Unidad de Diagnóstico Molecular, Programa de Cáncer Hereditario, Instituto Catalán de Oncología (4); Servicio de Oncología Médica, Hospital de General de Granollers (5);. Introducción Los genes de predisposición hereditaria al cáncer se clasifican en 3 grupos: • genes“gatekeepers”, genes que controlan directamente la división celular; • genes “caretakers”, genes que mantienen la integridad del genoma; y • genes “landscapers”, genes que modulan el microambiente en el que las células tumorales crecen y, por tanto, promueven la conversión neoplásica de las células adyacentes. La pancreatitis hereditaria (PH) es una enfermedad minoritaria con un patrón de herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta que aumenta el riesgo de pancreatitis y cáncer de páncreas. En la mayoría de los casos la enfermedad empieza con episodios recurrentes de pancreatitis aguda en niños y adultos jóvenes y avanza a pancreatitis crónica con insuficiencia pancreática exocrina y endocrina. Los pacientes con PH tienen un riesgo aumentado de cáncer de páncreas (aproximadamente un 40% de riesgo acumulado a los 70 años). Los criterios clínicos de PH incluyen la presencia de dos familiares de primer grado o tres o más familiares de segundo grado, en dos o más generaciones con pancreatitis aguda recurrente, y/o pancreatitis crónica, sin una causa subyacente. La PH se ha asociado con mutaciones en línea germinal del gen del tripsinógenocatiónico (gen PRSS1) [Fig. 1] situado en el cromosoma 7q35. • Figura. 1. Control intrapancreático de la tripsina. • La tripsina juega un papel importante en el inicio de la cascada de activación de las enzimas pancreáticas. Sin embargo, no debe activarse en el páncreas. El tripsinógeno catiónico, codificado por el gen PRSS1, favorece la autolisis de la tripsina activada de forma anómala evitando así la autodigestión del páncreas. • Mutaciones (*) en los genes SPINK1 ó PRSS1 pueden alterar el control de la tripsina activa intrapancreática. CasoClínico Presentamos una familia española (FIg. 2) en la que la probando (II:3) fue diagnosticada de pancreatitis crónica a los 34 años y de cáncer de páncreas a los 52 años de edad. Entre sus antecedentes familiares destaca que su madre (1:2) fue diagnosticada de pancreatitis aguda a los 70 años de edad y uno de sus hijos (III:1) fue diagnosticado de pancreatitis aguda a los 19 años de edad. El estudio del gen PRSS1 en línea germinal ha demostrado la presencia de una mutación deletérea (c.364C>T; p.R122C) descrita ya previamente. Se ofreció el estudio genético predictivo a los familiares de primer grado. Figura 2. Familia con Pancreatitis Hereditaria. Figura 3. Inflamación y cáncer de páncreas. Modificado de Bhanot et al, 2009. Discusión La Pancreatitis Hereditaria se asocia con un riesgo aumentado de pancreatitis y cáncer de páncreas. La inflamación crónica del páncreas (Fig. 3) produce alteraciones en el microambiente del epitelio ductal que pueden aumentar el riesgo de transformación neoplásica por aumentado el daño genómico y la proliferación celular. Durante la repación, después de la lesión del parénquima del páncreas, se reactivan los controles genéticos activos durante el desarrollo del páncreas y podrían contribuir entonces a la transformación neoplásica. En el proceso de carcinogénesis pancreática, las células inflamatorias, citoquinas, quimioquinas, y la activación de vías intracelulares desempeñan un papel importante en la transformación del epitelio ductal normal al epitelio metaplásico (metaplasia acino-ductal) y las lesiones neoplásicas intraepiteliales (neoplasia intraepitelial pancreática), que eventualmente dan lugar a cáncer de páncreas. El seguimiento de los pacientes y familias con pancreatitis hereditaria debe realizarse en unidades multidisciplinarias especializadas . Es importante evitar factores concomitantes que puedan aumentar el riesgo de cáncer de páncreas como son el tabaco y el alcohol. A partir de los 40 años se recomienda un seguimiento anual mediante eco-endoscopia y/o resonancia magnética pancreática. Conclusiones Proponemos considerar el gen PRSS1 como ejemplo de gen “landscaper” dado que provocando la inflamación crónica del páncreas favorece la transformación neoplásica de las células de la glándula pancreática. Bibliografía Heras-Castaño G, Castro-Senosiaín B, Fontalba A, López-Hoyos M, Sánchez-Juán P. Hereditary Pancreatitis: Clinical Features and Inheritance Characteristics of the R122C Mutation in the Cationic Trypsinogen Gene (PRSS1) in Six Spanish Families. JOP. J Pancreas (Online) 2009 May 18; 10(3):249-255. Bhanot UK and Möller P. Mechanisms of parenchymal injury and signaling pathways in ectatic ducts of chronic pancreatitis: implications for pancreatic carcinogenesis. Laboratory Investigation (2009) 89, 489–497 Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, Férec C, Le Maréchal C, Hentic O, Maire F, Hammel P, Ruszniewski P, Lévy P. The natural history of hereditary pancreatitis: a national series. Gut 2009;58:97–103. Charles D. Ulrich for the Consensus Committees of the European Registry of Hereditary Pancreatic Diseases, the Midwest Multi-Center Pancreatic Study Group and the International Association of Pancreatology. Pancreatic Cancer in HereditaryPancreatitis: Consensus Guidelines for Prevention, Screening and Treatment. Pancreatology 2001;1:416–422.