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超越药敏报告，用 PK/PD 指导合理用药

超越药敏报告，用 PK/PD 指导合理用药. 广州呼吸疾病研究所 呼吸疾病国家重点实验室 卓超. CAP 病原体构成. 社区获得性下呼吸感染病原学特点. 阳性率 (%). N=126. N=63. N=56. N=62. N=40. 一项自 2003 年 -2004 年我国 7 个城市 12 个研究中心，对 665 例 CAP 患者病原体监测结果，肺炎支原体和肺炎衣原体所占比例已达 27.3%. 刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。 2006;29(l):3-8. AECOPD 患者病原学构成. 重症 ( 插管 ) 1

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超越药敏报告，用 PK/PD 指导合理用药

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Presentation Transcript

  1. 超越药敏报告，用PK/PD指导合理用药 广州呼吸疾病研究所 呼吸疾病国家重点实验室 卓超

  2. CAP病原体构成 社区获得性下呼吸感染病原学特点 阳性率(%) N=126 N=63 N=56 N=62 N=40 一项自2003年-2004年我国7个城市12个研究中心，对665例CAP患者病原体监测结果，肺炎支原体和肺炎衣原体所占比例已达27.3% 刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。2006;29(l):3-8.

  3. AECOPD患者病原学构成 重症 (插管)1 采用防污染毛刷（PSB）, 27/54 例患者病原体>100 轻症 (门诊患者)2 急性加重期采用PSB , 15/29 例患者病原体1000 (7 10,000) 流感嗜血杆菌 绿脓杆菌 其他 12% 14% 卡他莫拉菌 流感嗜血杆菌 12% 38% 肺炎球菌 16% 59% 17% 7% 肺炎球菌 卡他莫拉菌 25% 副流感嗜血杆菌 Fagon et al. Am Rev Respir Dis 1990;142:1004-8 Monsó et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1316-20

  4. 各国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率 The Alexander Project Group. J Antimicrob Chemother.2003, 52(2):229 - 246. Mera RM, et al. Diagn Microbiol Infect Dis,2005,51(3):95-200. Littauer P,et al. J Clin Microbiol,2005,43(5):2125-2132. Felmingham D,et al. J Infec,2004,48(1):39-55. 李家泰等. 中华医学杂志, 2OO3 ,83 (12) :1035 - 1045. 王辉等. 中华结核和呼吸杂志,2004 ,27(3):155-160. 刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(1):3-8.

  5. 已有耐大环内酯类药物的肺炎支原体出现

  6. 嗜血杆菌属对药物的耐药性 2010年Mohnarin资料

  7. Has Clinical Failure Increased ? Clinical Success (% of cases) 1997-1998 Studies Disease 1990 Studies Acute Maxillary 97% 93% Sinusitis Acute Exacerbation 94% 93% of Chronic Bronchitis CAP 97% 96% Incidence of PRSP is > 30% and macrolide resistance > 20%: Why are clinical outcomes > 90% ? Infect Med 1999;16:32-36 7

  8. Azithromycin keep good efficacy for the treatment of CAPten years later • 日本一项前瞻性临床研究, AZT治疗78例CAP,纳入评价59例,细菌阳性率57.1% • 临床有效率 83.1% (49/59) • 细菌清除率 73.1% • 17例培养出肺炎链球菌的CAP患者 • 临床有效率 76.5% • 细菌清除率 64.3% • 17株肺炎链球菌, 85.7%对AZT耐药 • erm B 7株(MIC>256 ),临床有效5株,细菌清除 2株 • mef A 5株, 2株清除 Inter Med 2009,48:527-535

  9. 体外耐药=?=体内无效 WHY?! I do it according to SOP 实验室与临床的不和谐

  10. 卫生部相关政策和行动 《全国抗菌药物联合整治工作方案》（卫医政发〔2010〕111号） 《2011年“医疗质量万里行”活动方案》（卫医政发〔2011〕28号） 《卫生部关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动的通知》（卫医政发〔2011〕30号） 《2011年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》 -2011（56号） 2011-5-16 北京部属医院抗菌药物检查、确定检查细则 2011-8-3 《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》 2011-9-6 全国22省市抗菌药物飞行检查 2011-9至2013年 全国二级以上医院“地毯式”检查

  11. 抗菌药物临床应用专项整治活动方案检查项目 • （一）医疗机构抗菌药物临床应用管理情况（100分） • （二） 住院患者抗菌药物使用情况 （100分） • （四） 清洁手术预防使用抗菌药物情况（100分） • I类切口用药比例 （30%，20分） • 心血管介入治疗用药比例（20分） • 使用抗生素时机的合理性（40分） • 使用抗生素品种的合理性 （40分） • 使用抗生素疗程的合理性 （40分） • 是否联合用药 （40分）

  12. 住院患者抗菌药物使用率（小于60%） 住院患者抗菌药物使用强度（DDDs小于40） 抽查住院患者病例100份，以普通外科、心脏外科、胸外科、脑外科、呼吸内科、心内科、重症医学科 为重点 （二） 医疗机构抗菌药物临床使用情况（100分）

  13. （三） 清洁手术预防使用抗菌药物情况（100分） 清洁(I类切口)手术抗菌药物使用率(小于30%) 使用率=清洁手术预防用药病例数/同期清洁手术抽样病例数 介入治疗预防用抗菌药物使用率(0) 使用率=血管内介入预防用药例数/同期血管内介入抽样病例数 20份介入检查，50例 I类切口手术 清洁手术以甲状腺手术、乳腺手术、腹股沟疝、骨科、肾内科、白内障手术、脑外科 介入检查：单纯冠造

  14. （三） 清洁手术预防使用抗菌药物情况（100分）续 • 清洁手术预防用药品种选择合理率 • 按38号文要求执行 • 合理率=选择合理病例数/抽样病例数 • 清洁手术预防用药时机选择合理率 • 合理率=清洁手术前0.5-2.0小时内给药病例数/抽样病例数 • 清洁手术预防用药疗程 • 24h \48h \72h\72h以上 • 清洁手术预防用药联合用药

  15. 部分检查结果 (天津某二级医院 284分/300分) 抗菌药物品种数 34 住院患者抗菌药物使用率 53.0% 全院抗菌药物使用强度（DDDs） 24.0 介入治疗使用抗菌药物 合理率100%（0） 清洁手术预防使用抗菌药物 用药品种合理率100% 清洁手术预防抗菌药物使用率 22.0% 清洁手术预防使用抗菌药物 用药时机合理率98.6% 清洁手术预防使用抗菌药物 用药疗程合理率92.0%

  16. 抗菌药物临床应用专项整治(2011.5) 检查结果(北京协和医院 85分) 抗菌药物品规数 85 抗菌药物品种数 53 住院患者抗菌药物使用率 64.1% 呼吸科: 22.9% 普外科: 87.4% 全院抗菌药物使用强度（DDDs） 57.4 清洁手术预防使用抗菌药物 用药疗程合理率47.1% 介入治疗使用抗菌药物 合理率100%（0） 清洁手术预防使用抗菌药物 选择合理率 59.6% 清洁手术预防使用抗菌药物 联合用药合理率100%

  17. 2010年协和医院部分耐药菌监测情况(CHINET) MRSA发生率 43.4% 铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率: 20.0% 不动杆菌属对亚胺培南的耐药率: 67.5%

  18. 2010年CHINET上海两家医院的数据比较 肺炎克雷伯菌 鲍曼不动杆菌

  19. 部分典型案例 • 湖北两家三甲医院脑外科I类切口手术 • A医院检查病例多为开颅探查+占位病变切除 • 所有患者术前、术后都未用抗生素 • 所有患者术后无感染，康复出院 • B医院类似病例 • 所有患者术前、术后都用三代、加酶抑制剂，术后疗程多>72h • 所有患者术后都有发热

  20. 两组数据结合分析 细菌耐药是很复杂的问题, 抗生素选择压力与细菌耐药并非一一对应关系. 部分克隆株的传播流行对细菌耐药率上升有重要影响 体外药敏并不能完全解释体内疗效 抗感染治疗的成功取决于: 宿主\细菌\抗生素 三者的辨证解析

  21. 正确评价大环内酯药物临床地位 • 正确认识体外药敏的实用性和局限性 • 正确认识药物在体内的动态变化（PK/PD） • 在抗菌药物整治时期的临床定位

  22. 细菌的药敏报告的认识 • 体外药敏试验 • 测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长的效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验。 • 方法 • 稀释法 （检测MIC） • 扩散法（纸片法）KB法 （检测抑菌圈直径） • E--Test （检测MIC） 结果根据CLSI标准进行判断：R、I、S

  23. 细菌的药敏报告的认识 • 体外药敏试验的局限性 • CLSI药敏标准制定中的局限性 • 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化 • 体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身的特性(PK/PD) 不能完全反映体内的抗菌效果

  24. CLSI药敏标准制定中的局限性 • CLSI(NCCLs)的药敏标准: 以不同药物进入体内后血液中最高浓度(Cmx)与该药物体外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定。 一般情况下 Cmx高于待检菌MIC4-8倍:敏感（S） Cmx/MIC=1-2倍: 中介度(I); Cmx/MIC<1: 耐药(R)。 CLSI还没有对局部感染的药敏判断标准。如果在上述高药物浓度部位感染时，按CLSI制定的标准判断敏感性就不能获得体外药敏和体内疗效一致的结果。

  25. 氟喹诺酮类 大环内酯类 SMZ TMP 四环素类 克林霉素 林可霉素 磷霉素 氟喹诺酮类 血浓度的0.3～2倍 前列腺 骨 哌拉西林10～15 头孢曲松10 头孢哌酮8～12 亚胺培南0.04 胆汁 几种组织浓度较高的药物

  26. 阿奇霉素的组织浓度 50 血清 支气管黏膜 痰 肺泡巨噬细胞 40 30 20 10 MIC90 (mg/l) 5.0 阿奇霉素的浓度(mg/l) 金葡菌 2.0 流感嗜血杆菌 1.0 军团菌 0.5 0.2 肺炎衣原体 化脓性链球菌 0.1 肺炎链球菌 0.05 卡他莫拉医 0.02 肺炎支原体 0.01 12 24 48 72 96(小时) 单剂口服500mg 阿奇霉素肺组织中的浓度高而持久 The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A) 28

  27. 细菌的药敏报告的认识 • 体外药敏试验的局限性 • CLSI药敏标准制定中的局限性 • 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化 • 体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身的特性(PK/PD) 不能完全反映体内的抗菌效果

  28. 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化 • 感染的病原菌种类 • 伤寒杆菌对泰能\环丙沙星 • 病原菌的部位、数量 • 药物的组织分布(CSF) • 药物与血浆蛋白结合率 • 药物代谢产物的活性 • 伊曲康唑和羟基伊曲康唑 • 药物本身的品质

  29. 细菌的药敏报告的认识 • 体外药敏试验的局限性 • CLSI药敏标准制定中的局限性 • 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化 • 体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身的特性(PK/PD) 不能完全反映体内的抗菌效果

  30. 真菌实验室研究明显滞后于细菌 真菌的诊断是重点, 药敏是辅助 氟康唑对白念、热带、近平滑仍保持95%以上的敏感性；对克柔天然耐药 伊曲康唑、伏立康唑对接合菌（毛霉菌）无效 两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲菌、镰刀菌,枝顶孢霉、尖端赛多孢霉和足分支霉是天然耐药 卡泊芬净对隐球菌、镰刀菌、接合菌无效。 体外药敏仅作参考，体内抗菌活性与MIC有关 唑类药物对念珠菌属的90/60法则 对丝状真菌MIC>2ug/ml可能耐药，疗效不佳 伏立康唑对临床常见的烟曲菌、黄曲霉、黑曲霉和构巢曲霉菌的MIC均居0.032-0.125ug

  31. 90/60 法则 即体外药敏试验结果敏感者约有90%临床疗效较好,而体外药敏试验结果耐药者约有60%仍然对治疗有效。 CID 2002:35 (15 October) • 983

  32. 90/60 法则的依据 • 氟康唑是浓度依赖性抗真菌药，决定其疗效的指标是曲线下面积（AUC）/MIC

  33. 足够剂量是保证治疗成功的关键

  34. 健康成年志愿者口服阿奇霉素500mg×3天给药后血清及血细胞内浓度健康成年志愿者口服阿奇霉素500mg×3天给药后血清及血细胞内浓度

  35. “特洛伊木马现象”

  36. 在细菌（金葡菌）作用下巨噬细胞释放阿奇霉素显著增加在细菌（金葡菌）作用下巨噬细胞释放阿奇霉素显著增加 在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1.5h内向胞外释放负荷量 83%的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23%的药物 Gladue RP,et al.AAC.1989;33:277-282

  37. 吞噬细胞将阿奇霉素转运至感染部位

  38. 阿奇霉素增进粘液纤毛的清除作用 Takeyama et al, JPP 1993; Tamaoki et al, Kokyu TJ 1991;Nishi et al, NKSGZ 1993;Cervin et al, Otol HNS 2002 Feldman et al, Inflamm 1997 • 阿奇霉素抑制粘液的产生 Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001; Tamaoki et al,KZ 1996; Rhee et al, Ann Otol RL 2000 • 阿奇霉素增强中性粒细胞的活性和功能 Labro et al, JAC 1989; Umeki S, Chest 1993; Gorrini et al, ARRD 2001; Li et al, Chest 2002 Yamaryo et al, AAC 2003; Lin H et al, Resp Med 2000 • 阿奇霉素作用于细胞因子的产生 Ichiyama et al, Jpn J Anti 2001;Morikawa et al, Int J AA 2002 • 阿奇霉素影响其他介质和功能 Miyazaki et al, Pros L E F A 2003； Tatsunami et al, Anticancer Res 2001

  39. IDSA-2003年CAP指南对MAL的评价 • 作用最常见病原体，包括非典型病原体 • 体外肺链耐药可能令人迷惑，因为M表型耐药与 • 临床治疗结果并无相关。肺泡衬液或细胞内浓度 • 可能较用于评价体外敏感的血清浓度更重要。 • 临床资料显示一致的良好效果，包括体外耐药菌株 • 阿奇霉素具有每天一次治疗和良好耐受性等特点 47

  40. 氟喹诺酮类的地位? -左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星 ß-内酰胺类＋新大环内酯类 -如何选择ß-内酰胺? -肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合治疗中的地位！ CAP治疗中大环内酯的地位

  41. 联合大环内酯使CAP病人受益 • 可能机制 • －覆盖非典型病原体！？ • －独特的PK/PD特性 • －抑制肺链(包括耐药肺链)毒力因子 • 肺炎链球菌溶血素(pneumolysin) • －抗炎与免疫调节作用 • －抑制铜绿粘液分泌/密度感知系统

  42. 混合感染对CAP预后的影响 50 40 30 20 10 0 得到充分治疗患者比例（%） 住院天数（天） 肺链和肺炎衣 原体混合感染 肺炎链球菌 肺炎衣原体 13/13 9/25 n=13 n=25 n=9 Kauppinen MT, et al. Thorax. 1996:51:185-9.

  43. 2010年肺炎支原体肺炎共识提到 痰分离出肺炎支原体=？=支原体感染 肺炎支原体肺炎的金标准是：血清抗体4倍滴度升高

  44. 抗菌药物整治下的定位 • 整治中的问题 • 抗菌药分级和门诊处方权限问题（对非限制性药） • 抗生素使用强度过大（超过40DDD） • 清洁手术预防用药

  45. 降低DDD Defined Daily Doses DDD =? 庆大霉素 24万单位 阿莫西林 1克 头孢他啶 4克 + + 青霉素 1DDD 庆大霉素 1 DDD + + 头孢他啶 1DDD =3DDD

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