1 / 13

Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP

Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP. 1. Rationnel Forte activité TPMT = toxicité plus faible mais taux de 6-TGN moins élevé Cela se traduit-il par une moins grande efficacité ? Méthode

niabi
Download Presentation

Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP 1 • Rationnel • Forte activité TPMT = toxicité plus faible mais taux de 6-TGN moins élevé • Cela se traduit-il par une moins grande efficacité ? • Méthode • Étude prospective : 179 patients (110 MC, 69 RCH) sous AZA 2 mg/kg • mesure de l’activité TPMT avec exclusion des patients à TPMT nulle (risque d’aplasie) • surveillance des effets indésirables (hématologiques, digestifs…) • mesure de la réponse clinique (score d’activité, sevrage corticoïde…) à 6 mois • Résultats • 63 patients (35 %) majoritairement hétérozygotes ont eu des effets indésirables (p = 0,002) (nausées et myélotoxicité +++) • La réponse clinique était inversement corrélée avec le taux de TPMT • entre 25 et 40 unités : 61 % de réponse • > 40 U : 29 % de réponse (p = 0,003) • taux moyens de TPMT : répondeurs = 33 U versus non-répondeurs = 38 U AGA 2004 - Ansari R et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A463.

  2. Intérêt du dosage de 6-TGN et 6-MMPau cours du traitement par azathioprine ou 6-MP (1) 2 • S1392 : série pédiatrique de 25 patients porteurs de RCH • 6-TGN > 250 chez 66 % des répondeurs et 15 % des non-répondeursà l’AZA ou 6-MP • Le rapport 6-MMP/6-TGN reflète l’activité TPMT et la réponse thérapeutique • S1372 : série de 50 adultes porteurs d’une maladie de Crohn traités par infliximab (IFX) • Après 1 à 3 perfusions d’IFX, l’augmentation transitoire du taux basal de 6-TGN chez 27 d’entre eux a été prédictive d’une réponse thérapeutique et d’une bonne tolérance à l’IFX dans 100 % des cas AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A208. AGA 2004 - Seidman EG et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A204.

  3. Intérêt du dosage de 6-TGN et 6-MMPau cours du traitement par azathioprine ou 6-MP (2) 3 Pourcentage de patients (MC ou RCH) en rémission cliniqueselon le taux de 6-TGN 100 % 100 % 100 86 % 80 69 % 60 35 % 40 14 % 20 0 % 0 % 0 6 mois 1 an 6-TGN > 250 et rémission clinique 6-TGN < 250 sans rémission clinique 6-TGN > 250 sans rémission clinique 6-TGN < 250 et rémission clinique AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211.

  4. Algorithme d’interprétation des taux des métabolites de 6-MP et AZA 4 Réponse clinique Rechute cliniqueouCorticodépendance SatisfaisanteSevrage corticoïdes Dosages 6-TGN et 6-MMP 6-MMP > 6 0006-TGN < 230Rapport 6-MMP/6-TGN > 35 6-MMP < 6 0006-TGN < 230Rapport 6-MMP/6-TGN < 35 6-TGN et 6-MMPtrès bas Mauvaiseobservance Posologie inadaptée Augmenter de 10 à 15 % Activité TPMT élevée AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211.

  5. Budésonide : efficacité, tolérance 5 • Efficacité • Essai budésonide (BUD) (maxi 9 mg/j) versus prednisolone (PRED) (maxi 40 mg/j) dans les MC iléo-coliques droites modérées • 170 patients dont 115 avec un CDAI > 200 • Délai médian de rémission 57 j sous BUD versus 127 j sous PRED (p = 0,009) • Maintien en rémission à 24 mois 79 % sous BUD versus 57 % sous PRED (ns) • Tolérance • Méta-analyse de 5 essais BUD versus placebo sur des maladies de Crohn (MC) iléo-coliques droites modérées suivies pendant plus d’un an • Signes cutanés (acné, faciès lunaire…) plus fréquents sous BUD 30 % versus 20 % sous placebo • Pas de différence significative par rapport au placebo à un an pour : • l’insuffisance surrénalienne • la cataracte • l’ostéoporose • Dans ces essais, la posologie de BUD était de l’ordre de 3 à 6 mg/j en traitement d’entretien AGA 2004 - Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466. AGA 2004 - Stockbrugger RW et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A467.

  6. Essai infliximab versus infliximab et azathioprine 6 • Résultats Rémission à 6 mois et à 1 an • But : l’association IFX-AZA est-elle plus efficace que l’IFX seul pour obtenir une rémission prolongée sans corticoïdes ? • Méthodes • 50 patients randomisés IFX seul ou IFX + AZA • Après sevrage des corticoïdes à 8 semaines, 41 patients en rémission poursuivent un traitement d’entretien : 18 sous IFX seul toutes les 8 semaines et 23 sous AZA 2,5 mg/kg + IFX IFX AZA 120 100 89 % 83 % 83 % 80 69 % 60 18 23 16 19 15 16 40 20 0 Rémission initialeà 8 semainessans corticoïdes Semaine 26(32) Semaine 52(58)(p = 0,46) AGA 2004 - Mantzaris GJ et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

  7. Facteur génotypique Fas ligand TT impliqué dans l’échecde la réponse clinique à l’infliximab (IFX) p = 0,36 p = 0,015 p < 0,001 90 78,70 70,30 70,00 69,70 70 50 Taux de réponse clinique à l’ IFX (%) 30 9,10 10 Toutescohortes (CC/CT)- 6-MP/AZA (n = 74) (CC/CT)+ 6-MP/AZA (n = 61) TT- 6-MP/AZA (n = 11) TT+ 6-MP/AZA (n = 10) 7 • Rationnel • Facteurs prédictifs de la réponse à l’lFX mal connus • IFX et 6-MP/AZA utilisent deux voies différentes pour l’induction de l’apoptose • Ces phénomènes sont déterminés génétiquement • Méthode • 240 patients porteurs de la maladie de Crohn • Étude du Fas ligand-843 TT et d’autres polymorphismes génétiques • Recherche des facteurs prédictifs cliniques et biologiques (CRP) • Résultats AGA 2004 - Hlavaty T et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

  8. L’effet de l’infliximab (IFX) sur l’apoptose visualisé in vivo ! 8 • Rationnel • L’IFX induit une apoptose des lymphocytes T de la lamina propria dans la maladie de Crohn • L’annexine 99Tc détecte la phosphatidyl-sérine exprimée par les cellules apoptotiques • Méthode • Tomographie par émission de protons (SPECT) 24 heures avant et 24 heures après une perfusion d’infliximab chez 10 patients présentant un CDAI > 250 • Résultats • Une réponse clinique a été observée chez 7 patients sur 10 • Le taux moyen de fixation de l’annexine 99Tc s’élevait significativement après la perfusion et ce de façon plus importante chez les répondeurs que chez les non-répondeurs AGA 2004 - Van den Brande JMH et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A205.

  9. Les immunosuppresseurs réduisent la formation d’anticorps (AC) sous infliximab (IFX) 9 • Rationnel • Le traitement par perfusions épisodiques (non systématiques) est associé à l’apparition d’anticorps anti-IFX (ATI) dans 61 % des cas • L'utilisation concomitante d’un immunosuppresseur réduit ce risque,mais à quelle hauteur, et avec quelle molécule ? • Méthode • 153 patients porteurs d’une maladie de Crohn réfractaire étaient classés en 3 groupes : • sans immunosuppresseurs • sous azathioprine • sous méthotrexate • Présence d’ATI : • positive • négative • indéterminée (infliximabémie résiduelle) • Résultats AGA 2004 - Noman M et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

  10. L’infliximab améliore la densité minérale osseuse (DMO) 10 • Rationnel • Le TNFa exerce une action stimulante sur l’activité des ostéoclastes • L’IFX pourrait avoir une action bénéfique indépendante des autres causes d’ostéopénie au cours des iléo-colites inflammatoires • Méthode • Mesure de la DMO (lombaire et fémur) chez 41 patients à J0 et 12 mois • Patients sous traitement par infliximab (5 mg/kg) toutes les 6 à 8 semaines pendant 12 mois • Résultats • Élévation significative de la DMO à 12 mois AGA 2004 - Bernstein M et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A214.

  11. Infliximab (IFX) : pharmacovigilance chez 3 000 patients américains 11 • Rationnel • Données de pharmacovigilance disparates selon la pathologie et la région • Établir des données prospectives et comparatives de morbidité et de mortalité sur une large série de patients sous IFX • Méthode • Registre (TREAT) de 2 850 patients IFX versus 2 957 sans IFX • Suivi moyen de 0,9 an, 86 % ont reçu au moins 2 perfusions d’IFX • Résultats • Réactions à la perfusion 5,4 % (dont 0,16 % sévères) sur 11 504 perfusions Facteurs prédictifs de complications • Pour la mortalité (n = 15) : corticothérapie OR = 5,8 (1,9-18) p = 0,002 • Pour les complications infectieuses (n = 19 avant 3 mois, n = 31 après 3 mois) • Corticothérapie OR = 2,3 (1,5-6) p < 0,01 • Sexe féminin OR = 2,20 (1,09-4,4) p < 0,005 • Opiacés OR = 3,07 (1,2-4,37), p < 0,01 AGA 2004 - Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466.

  12. Infliximab (IFX) : fertilité et grossesse 12 • L’étude du spermogramme chez 10 patients sous IFX montre l’absence d’altération du volume de l’éjaculation et de la mobilité des spermatozoïdes • 36 grossesses recensées dans des délais variables par rapport à l’IFXdans le registre de pharmacovigilance américain (TREAT)Absence d’effet tératogène apparent • 10 patientes enceintes ont poursuivi volontairement leur traitement systématique par IFX toutes les 8 semaines par crainte d’une poussée au coursde la grossesse 6 accouchements par césarienne (maladie périnéale : n = 5, prématuré : n = 1) Absence d’effet indésirable attribuable à l’IFX chez la mère et l’enfant AGA 2004 - Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54. AGA 2004 - Mahadevan V et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A629. AGA 2004 - Mahadevan V, Turek et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A467.

  13. L’infliximab traite-t-il aussi les pochites ? 13 • Rationnel • Physiopathogénie mal connue. Risque d’ablation du réservoir (3-5 %) • Efficacité de l’IFX dans les lésions anopérinéales et chez les patientsqui ont eu une anastomose iléo-anale pour RCH, mais qui ont été tardivement reclassés en maladie de Crohn • Méthode • 11 patients : pochite sur anastomose iléo-anale pour RCH (maladies de Crohn exclues) en échec du traitement antibiotique • 3,3 perfusions d’IFX en moyenne avec traitement concomitant par AZA • Réponse qualifiée de complète ou partielle selon la réduction du nombrede selles, des saignement et des douleurs • Résultats • 87,5 % (n = 7) de réponses complètes • 12,5 % (n = 1) de réponses partielles • Aucune ablation de réservoir AGA 2004 - Mohanty SP et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A631.

More Related