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Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita.

Cristina Tassorelli. Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita. La cefalea in età pediatrica. Ferrara 19-20 ottobre 2012. Headache Science Centre, IRCCS Fondazione “ Istituto Neurologico Nazionale Fondazione C. Mondino ”

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Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita.

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  1. Cristina Tassorelli Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita. La cefalea in età pediatrica Ferrara 19-20 ottobre 2012 Headache Science Centre, IRCCS Fondazione “Istituto Neurologico Nazionale Fondazione C. Mondino” University Cosortium for Adaptive Disoders and Head pain (UCADH) Pavia, Italy

  2. CLASSIFICAZIONE IHS 2004 EMICRANIA CEFALEA DI TIPO TENSIVO CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs ALTRE CEFALEE PRIMARIE CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI CEFALEA ATTRIBUITA ALL’UTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO

  3. Cefalee primarie Emicrania • Emicrania senza aura (emicrania comune): 90% del totale • Emicrania con aura (emicrania classica): 10% del totale

  4. Esempio di paziente con attacco acuto di emicrania

  5. Esempio di aura Aumento progressivo delle macchie a forma di fagiolo (scotoma negativo) che occupano il campo visivo di alcuni pazienti emicranici con aura Lashley 1941

  6. Emicrania: tipo e distribuzione dei sintomi associati Dolore aggravatodal movimento 96% 86% Fonofobia 83% Fotofobia 82% Nausea 78% Dolore pulsante 62% Dolore unilaterale 50% Vomito Pazienti con sintomi associati (%) Studio danese su pazienti emicranici Rasmussen et al. (1991)

  7. Emicrania: sintomi più disabilitanti 80% Dolore Interruzionedelle normali attività 16% 14% Nausea 10% Fotofobia 8% Fonofobia 4% Vomito Pazienti che riferiscono i sintomi come più disabilitanti (%) Studio inglese su pazienti emicranici Llewelyn et al. (1997)

  8. PREVALENZA DELL’EMICRANIA PER ETA’ E PER SESSO 30 25 Femmine 20 Maschi Migraine prevalence (%) 15 10 5 0 30 40 50 60 70 80 20 100 Age (y) (Lipton et al. 2001)

  9. THE PATHOPHYSIOLOGY OF MIGRAINE Gowers (1893): is the nature of the migraine attack “VASCULAR” OR “NEURONAL”?

  10. Tratto spinotalamico • Nucleo spinale del V • Tratto • spinale del V • Tratto • spinale del V • Tratto • spinotalamico Nucleo spinale del V

  11. STRUTTURE ALGOGENE DEL CAPO

  12. CONTROL OF CRANIO-FACIAL CIRCULATION • Sympathetic innervation • Parasympathetic innervation • Trigeminovascular system

  13. SYMPATHETIC INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION STRUCTURES EFFECTS MEDIATORS Resting conditions: none Counteraction of BP increases (vasoconstriction and reduction of cerebral blood flow) Hypothalamus Noradrenaline Neuropeptide Y Serotonin Adenosin-triphosphate Brainstem Spinal cord Superior cervical and stellate ganglia ACA MCA ICA PCA BA BA VA

  14. PARASYMPATHETIC INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS . Vasoactive intestinal Pol. . Peptidine histidine isoleucine methionine . Nitric oxide . Acetilcholine Resting conditions: none Neuroprotective role in hypoxia and ischaemia Superior salivatory nucleus Facial nerve Otic and sphenopalatine ganglia Intracarotid microganglia

  15. TRIGEMINOVASCULAR INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS . Substance P . Calcitonin gene-related peptide . Neurokinin . Cholecystokinin . Nitric oxide Resting conditions: none Hyperaemia during hypoxia and post-seizures Protection from vasospasms Brainstem Spinal cord Trigeminal ganglion Trigeminal nerve (I branch) Superficial vessels MCA Middle meningeal artery

  16. Dura mater 5HT1B Blood vessel Trigeminal ganglion Trigeminal nucleus 5HT1B/1D/1F Trigeminal neuron Brainstem 5HT1D Trigeminal neuron C1 C2 Trigeminovascular system

  17. TEORIA TRIGEMINO-VASCOLARE DOLORE Corteccia Neurone trigeminale Talamo TRIGGER Terminazioni trigeminali perivascolari SP SP Brainstem N. trigeminale caudale 5-HT, istamina, BK, PG, CGRP Vasodilatazione Stravaso proteico plasmatico Attivazione macrofagica (adapted from Moskowitz, 80’s)

  18. Emicrania I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

  19. Emicrania Vasi sanguigni del cranio I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

  20. Emicrania Vasi sanguigni del cranio Ganglio trigeminale I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

  21. Emicrania Vasi sanguigni del cranio Ganglio trigeminale I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

  22. Emicrania Vasi sanguigni del cranio Ganglio trigeminale Nucleo caudale Trigemino I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

  23. Emicrania Vasi sanguigni del cranio Nucleo dorsale del rafe Locus coeruleus Ganglio trigeminale Nucleo caudale Trigemino I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

  24. CGRP NKA SP V1 NA NPY SCG VIP Ach PHI VII TCC SSN

  25. Hamel et al., 2006

  26. nocicezione circolazione cerebrale permeabilità BEE Locus Coeruleus Nucleo Dorsale del Rafe 5HT NA • vasi cerebrali • neuroni midollari

  27. Neuroni periferici g. sfenopalatino g. trigeminale g. cervicale superiore arterie piali • modulazione globale CBF Neuroni centrali locus coeruleus nucleo dorsale del rafe substantia nigra arteriole penetranti capillari • regolazione locale CBF • modulazione BEE

  28. TEORIE NEUROVASCOLARI Soglia emicranica Stress Stimoli afferenti OROLOGIO BIOLOGICO INTEGRAZIONE AFFERENZE Riflessi assonici LC Ridotto controllo nocicettivo NST DOLORE INFIAMMAZIONE NEUROGENA VASODILATAZIONE (readapted from Lance, 80’s)

  29. THE CONCEPT OF MIGRAINE THRESHOLD TRIGGERS Stressors Schedule Shifts Geoclimatic Changes Food Menstrual Cycle MIGRAINE ATTACK THRESHOLD TRAIT Familiarity Dysnociception Neuroendocrine Activity Personality / Mood Disorders Cardiovascular Risk Factors (G. Nappi 1980’s)

  30. THRESHOLD THEORY OF MIGRAINE INITIATION ATTACK Threshold breached . Internal and/or external factors THRESHOLD Failure to breach threshold Hormonal trigger Missed lunch Stress overwork Long journey to work Late night MacGregor, 1996

  31. Da Toga, UCLA

  32. Presynaptic Postsynaptic MIGRAINE AS A CHRONIC PAIN CONDITION

  33. Lashley 1941

  34. Cortical Spreading Depression Blood Flow During Aura and Headache Phase CBF=cerebral blood flow Laurizen M. Brain. 1994;118:199-210.

  35. La spreading depression

  36. TEORIE NEUROVASCOLARI Soglia emicranica Stress Stimoli afferenti OROLOGIO BIOLOGICO INTEGRAZIONE AFFERENZE Riflessi assonici LC Ridotto controllo nocicettivo Ischemia S.D. corticale NST DOLORE ALTRI SINTOMI NEUROLOGICI INFIAMMAZIONE NEUROGENA VASODILATAZIONE (readapted from Lance, 80’s)

  37. FHM: geni e loci Subnità alfa1 del canale del calcio voltaggio-dip Cav2.1 Subunità alfa2 dell’ATPasi sodio, potassio Canale del sodio neuronale voltaggio-dip Nav1.1 Estevez et al. Hum Genet 2004

  38. AURA MIGRAINE AS A CHANNELLOPATHY FHM-2 ATP1A2 gene 2-subunit Na+/K+ ATPase pump Loss of function FHM-3 SCN1A gene Sodium channel Gain of function? FHM-1 CACNA1A gene Cav2.1Ca2+ Gain of function ↑ GLU/↑ K+ CSD

  39. Emicrania • Riduzione: • Buffering del K+ • scambio Na+/ Ca++ • potenz. di membrana • Incremento: • Na+ intra • Ca++ intra • Depolarizzazione • corticale 1. Alterato gradiente ionico extracellulare 5. a) Alterato rilascio di neurotrasmettitori, neuropeptidi e neuroormoni con riduzione della soglia della CSD b) Alterazioni dello sviluppo 4. Depolarizzazione di membrana cronica 2. Alterata regolazione genica 3. Alterata sintesi di proteine e neurotramettitori

  40. Hamel et al., 2006

  41. THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDER before puberty 12 10 8 Males MIGRAINE PREVALENCE % 6 Females 4 2 0 3-5 yrs 5-7 yrs 7-9 yrs 9-11 yrs (Mortimer et al, 1992)

  42. THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDER after puberty 30 25 female 20 Prevalence of migraine (%) 15 10 male 5 0 20 30 40 50 60 70 80 100 Age (years) Stewart et al.,1994

  43. Attacks occur exclusively on days -2 to +3 of menstruation (ICHD-2004) Prevalence of migraine % PREVALENCE OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE AND MENSTRUALLY-RELATED MIGRAINE AMONG MIGRAINEURS from Brandes et al., 2006

  44. SEVERITY OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE Non-menstrual Premenstrual * Menstrual 0 10 20 30 40 50 60 % of attacks with very severe pain Non-menstrual Premenstrual * Menstrual 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 number of tablets per attack Granella et al., 2004

  45. PAIN THRESHOLD & MENSTRUAL CYCLE RIII Reflex Threshold Psychophysical Threshold mA mA Tr Tp Tassorelli et al., 2002

  46. ESTRADIOL WITHDRAWAL & MIGRAINE 800 Menstrual Cycle 600 Cycle plus estradiol EV 10 mg 400 Estradiol (pg/ml) Migraine Migraine 200 0 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Days of the cycle Somerville, 1972

  47. COURSE OF MIGRAINE IN PREGNANCY 100% 80 No attacks 60 <1 attacks/month Patients 1-3 attacks/month 40 >3 attacks/month 20 0 Trimesters Pregravid 1st 2nd 3rd Attack frequency during the 3 months preceding pregnancy and during the trimesters of pregnancy in 47 women affected by migraine without aura (MO). First trimester vs pre-gravid period: p=0.0001; second vs first trimester: p=0.0001; third vs second trimester: p=0.02. Sances et al, 2003

  48. EFFECT OF NATURAL MENOPAUSE ON MIGRAINE

  49. ESTRADIOL CHANGES & REPRODUCTIVE LIFE MENSTRUAL CYCLE ORAL CONTRACEPTION * *** *** days days 7 14 21 28 7 7 14 21 28 7 PREGNANCY MENOPAUSE months 1° TRIM 2° TRIM 3° TRIM 3 6 9 12 15 Facchinetti, 2002

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