2004-es kémiai Nobel-díj

1. 2004-es kémiai Nobel-díj

2. Díjazottak Aaron Ciechanover Avram Hershko Irwin Rose The Nobel Prize in Chemistry 2004 was awarded jointly to Aaron Ciechanover, Avram Hershko and Irwin Rose "for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation".

3. AvramHershko • Herskó Ferenc • 1937. december 31. Karcag • 6 évesen karcagi és szolnoki gettó • 1950-ben emigrál a család Izraelbe • Jeruzsálem: Hebrew University - Hadassah Medical School- orvosi diploma

4. AvramHershko - Ösztöndíjjal a California-i Egyetemen San Franciscoban és a Fox Chase Cancer Center-ben Philadelphiában - Technion, Haifa, Izrael - New York-i egyetem patológia professzora

5. Aaron Ciechanover - 1947. október 1. Haifa, Izrael - Jeruzsálem: Hebrew University - Hadassah Medical School- diploma - Haifa-Technion: doktori • Témavezetője Avram Hershko

6. Irwin Rose - 1926. július 16. Brooklyn, USA - University of Chicago: Phd • Yale School of Medicine • Fox Chase Cancer Center - California-i Egyetem

7. Fehérje lebontás Sejten belüli lebontás okai: • N terminálisú metionin lehasítása transzláció után • Szignál szekvencia lehasítása membrán transzport után • Táplálékkal bevitt fehérjék bontása esszenciális aminosavak miatt • Sérült és szükségtelenné vált fehérjék

8. Fehérje lebontás helye • Lizoszóma - sejten belüli organellum - hidrolitikus enzimeket (lipázok, proteázok, nukleázok) tartalmaz - pH=4-5 - citoszolban és ER-ben szintetizálódnak

9. Fehérje lebontás helye • Proteaszóma • Fehérje komplex • Nukleuszban és citoplazmában • 1 db 20 S alegység és 2 db 19 S alegység

10. Fehérje lebontás helye • Proteaszóma 19 S - sapka - felismerés - fehérje belépése - ATP-áz és ubikvitin kötő helyek

11. Fehérje lebontás helye • Proteaszóma 20 S - 4 gyűrű, α és β alegységek - fehérje átalakítása - proteolízis

12. Fehérje lebontás helye • Proteaszóma - Nem tudja kiválogatni a fehérjéket - Jelöltnek kell lennie - Enzimatikus reakció - Energiaigényes folyamat

13. Kiss of death Ubikvitin: - latin ubique=mindenhol - gyakorlatilag minden eukarióta sejtben (prokariótákban nem találtak) - 76 aminosav - 8,5 kDa - Emberben: 4 gén felelős - Evolúciósan konzerválódott

14. Ubikvitin

15. Ubikvitináció • Fehérjék megjelölése • 3 enzim szükséges (E1, E2, E3) • Poliubikvitinlánc (min. 4) kötése • Kötés: Ubikvitin glicinjének C terminálisa és a fehérje lizinjének ε amin csoportja között • Komplex proteaszómába szállítása

16. Ubikvitináció • Az ubikvitin aktiválása két lépésben: először ubikvitin-adenilát köztitermék, majd tioészter kötés E1 (ubiquitin-activating enzyme) enzim ciszteinjével

17. Ubikvitináció • Át(tio)észterestési reakció E2 (ubiquitin-conjugating enzyme)enzim aktív ciszteinjével

18. Ubikvitináció 3. E3 (ubiquitin ligase) felimeri a lebontandó fehérjét és izopeptid kötést alakít ki a lizin és a glicin között

19. Ubikvitináció 4. Poliubikvitin lánc kialakulás: az egyik ubikvitin lizinje (48-as vagy 63-as) és a másik C terminálisa közötti kötés

20. Szállítás Ubikvitin receptor fehérjék • 1 UBL domén, amit felismer a proteaszóma • 1 vagy több UBA domén, ami kötést tud létesíteni az ubikvitinnel • Ez a mechanizmus kevéssé ismert

21. Proteolízis • Megelőzi a deubikvitináció és a részleges letekeredés (v meghatározó lépések) • Transzlokáció: a fehérje bekerülése 20 S alegységbe • Treonin-függő nukleofil támadás • 7-9 aminosav hosszú peptid

22. Ubikvitináció a sejtfolyamatok szabályozásában • Sejtciklus szabályozása • Apoptózis • DNS hiba javítása • Transzkripció • Riboszóma biogenezis • Sejtdifferenciálódás • Vírus fertőzés

23. Köszönöm a figyelmet