浙江大学医学院附属二院呼吸内科 浙江大学呼吸疾病研究所 李 雯 沈华浩 googlehuxi

1. 支气管哮喘 浙江大学医学院附属二院呼吸内科 浙江大学呼吸疾病研究所 李 雯 沈华浩 www.googlehuxi.cn

2. 支气管哮喘 沈华浩, M.D, Ph.D, FCCP,FCSRD www.googlehuxi.cn Second Hospital, Zhejiang University Institute of Respiratory Diseases Zhejiang University

3. 支气管哮喘概念 • 是由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。 • 主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，广泛多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。 • 临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。

4. Epidemiology

5. 流行病学 • 全球约有3亿哮喘患者。各国哮喘患病率从1%～30%不等，且呈逐年上升趋势。 • 一般认为儿童哮喘患病率高于青壮年，成人男女患病率大致相同，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。 • 哮喘病死率在1.6～36.7/10万，病死率的高低与患者的社会经济状况、医疗保障条件及既往病史等有关。 • 我国五大城市的资料显示儿童的哮喘患病率为3%～5%，我国已经成为全球哮喘病死率最高的国家之一。

6. Worldwide Variation in Prevalence of Asthma Symptoms International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC) Lancet 1998;351:1225

7. 2003年部分国家哮喘病死率

8. 病因和发病机制 • 遗传因素：基因遗传性；过敏体质、种族、性别；气道高反应性。 • 环境因素： 变应原性因素：室内、外变应原；职业性变应原；食物；药物。 非变应原性因素：大气污染；天气变化；吸烟；感染；月经、 妊娠等生理因素；精神和心理因素；运动； 肥胖等。

9. Risk Factors for Asthma • Host factors: predispose individuals to, or protect them from, developing asthma • Environmental factors: influence susceptibility to development of asthma in predisposed individuals, precipitate asthma exacerbations, and/or cause symptoms to persist

10. Factors that Exacerbate Asthma • Allergens • Air Pollutants • Respiratory infections • Exercise and hyperventilation • Weather changes • Sulfur dioxide • Food, additives, drugs

11. Risk Factors that Lead to Asthma Development Host Factors • Genetic predisposition • Atopy • Airway hyper- responsiveness • Gender • Race/Ethnicity • Environmental Factors • Indoor allergens • Outdoor allergens • Occupational sensitizers • Tobacco smoke • Air Pollution • Respiratory Infections • Parasitic infections • Socioeconomic factors • Family size • Diet and drugs • Obesity

12. 多种介质(>100) 粘液栓 上皮脱落 神经激活 上皮下纤维化 血浆泄漏 水肿 感觉神经激活 粘液高分泌 血管舒张 胆碱能神经反射 新生血管 增生 支气管收缩 肥大/增生 哮喘发病机制示意图 过敏原 巨噬细胞/ 树突状细胞 肥大细胞 Th2 细胞 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞

13. 哮喘的炎症反应 气道上皮脱落，基底膜下纤维化，气道平滑肌肥大，粘液过度分泌和包括激活的肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞参与的多细胞性炎症。 炎症细胞对气道炎症和气道狭窄起主要作用，相互联系。

14. 气道炎症与气道重建 炎症：有血管的组织对损伤的一种反应。急性炎症通过短暂重建的修复过程来保护机体，使组织恢复正常，此期有一过性重建反应。 重建：是在生长时或对损伤和(或)炎症的反应中组织结构发生的大小、质量或数量的改变。

15. 轻度稳定的哮喘 极早期变化：存在网状基底膜的增厚，肥大 细胞、Th细胞和激活的嗜酸性 粒细胞的粘膜炎症。 调节性细胞因子IL-4和IL-5的产 生和释放是变应性哮喘的特征。

16. Specimen of Bronchial Mucosa from a Subject without Asthma (Panel A) and a Patient with Mild Asthma (Panel B) (Hematoxylin and Eosin, x40). In the subject without asthma, the epithelium is intact; there is no thickening of the sub-basement membrane, and there is no cellular infiltrate. In contrast, in the patient with mild asthma, there is evidence of goblet-cell hyperplasia in the epithelial-cell lining. The sub-basement membrane is thickened, with collagen deposition in the submucosal area, and there is a cellular infiltrate. Photographs courtesy of Nizar N. Jarjour, M.D., University of Wisconsin.

17. 致死性哮喘 特征： 气道表层上皮丢失，网状基底膜增厚，粘膜水肿，存在嗜酸性细胞和淋巴细胞性炎症，支气管平滑肌质量增大。 哮喘猝死： 最后的发作较短时，通常中性粒细胞数量较嗜酸性粒细胞多。 最后的发作较长时，嗜酸性粒细胞的数量增加，而中性粒细胞不常找到。

18. Taking your breath away. Left: A normal lung is clear . Right: the molecule IL-13 may trigger mucus production and airway tightening, as shown in a patient who died of an asthma attack. CREDITS: (LEFT) WARNOCK ET AL., PRACTICAL PATHOLOGY OF CHEST DISEASE, 1996; (RIGHT) MARTHA WARNOCK

20. 肥大细胞 抗原 肥大细胞

21. 嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒 细胞

22. IT Eos Lungs Shen HH, J I 2003

23. 分泌细胞因子 作用 分泌IL-2、干扰素和TNF- 介导迟发型变态反应 TH1 分泌IL-4、IL-5、IL-13 TH2 介导过敏性炎症反应 T淋巴细胞 IL-4、IL-13诱导、促进IgE的合成 IL-13 粘液高分泌、上皮下纤维化和嗜酸粒细胞趋化物 IL-5、GM-CSF 诱导嗜酸粒细胞趋化、分化和激活，并延长嗜酸粒细胞存活 T淋巴细胞

24. 上皮细胞 1.作为物理屏障，参与粘液纤毛的清除和有害物质的去除； 2. 释放类花生四烯酸类物质、肽酶、基质蛋白、前炎症性细胞因子、趋化因子和氧化氮； 3. 表达主要组织相容性复合体II(人白细胞抗原DR)而起抗原呈递功能。 上皮细胞

25. 气道平滑肌细胞、纤维母细胞 可活化成产生与哮喘发病机制有关的前炎症性细胞因子的细胞 气道平滑肌细胞 纤维母细胞

26. 哮喘炎症发展过程 Acute on chronic inflammation 急性炎症发作 激素疗效反应 慢 性 炎 症 结 构 改 变 时间 Barnes PJ

27. 急性 炎症 慢性 炎症 气道 重塑 支气管收缩 黏膜水肿 气道分泌增多 增加炎症细胞数量 上皮损伤 细胞增殖 增加细胞外基质 气道狭窄 气道高反应性 降低气道可逆性 症状 哮喘恶化/加重

28. 速发性哮喘反应(immediate asthmatic reaction，IAR) 15～30分钟达到高峰，2小时后逐渐恢复正常 迟发性哮喘反应(lateasthmatic reaction,LAT) 数6小时后方始发作哮喘，持续时间长，可达数天

29. 临床表现 • 症 状 • 反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽 • 常在夜间和(或)清晨发作、加剧 • 可自行或经治疗缓解，缓解后如同常人 • 咳嗽变异性哮喘患者无喘息

30. 体 征 • 发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长。但在轻度哮喘或非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现。心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀常出现在严重哮喘患者中。 • 非发作期体检可无异常。

31. 实验室和其它检查 • 1、呼吸功能检查 • 肺通气功能检查（bronchial provocation test，BPT）：FEV1、FEV1/FVC％、PEF均减少。 • 支气管激发试验：支气管激发试验阳性提示存在气道高反应性。BPT适用于非哮喘发作期、FEV1在正常预计值70%以上患者的检查。 • 支气管舒张试验（bronchial dilation test，BDT）：支气管舒张试验阳性提示存在气道阻塞的可逆性。 • 最大呼气流速（PEF）及其变异率测定：若昼夜PEF变异率≥20％，提示存在气道可逆性的改变。PEF昼夜变异率有助于哮喘患者自我监测和评估病情。

32. 实验室和其它检查 2、痰液检查：部分哮喘患者痰涂片显微镜下可见较多嗜酸粒细胞。 3、动脉血气分析：严重哮喘发作时可出现低氧血症，由于过度通气可表现呼吸性碱中毒。若病情进一步恶化，可表现呼吸性酸中毒。 4、胸部X线/CT检查：早期胸部X线在哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度通气状态；在缓解期多无明显异常。胸部CT在部分患者可见支气管壁增厚、粘液阻塞。 5、特异性变应原的检测：测定变应性指标结合病史有助于对患者的病因诊断和脱离致敏因素的接触。

33. 诊断标准 1、反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理化学剌激、病毒感染、运动等有关。 2、可闻哮鸣音 3、上述症状可经治疗或自行缓解 4、症状不典型者(如无明显喘息和体征)至少应有下列三项中的一项阳性∶（1）支气管激发试验或运动试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性；（3）呼气流量峰值（PEF）日内变异率或昼夜波动率≥20％ 5、除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽 符合1～4条或4、5条者，可诊断

34. 咳嗽变异性哮喘(CVA)诊断标准 ⑴ 咳嗽是主要症状，持续或反复发作大于1月，常在夜间和(或)清晨发作，运动后加重，痰少，临床无感染征象，或经抗生素治疗无效； ⑵ 支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解，特别是晚上服用长效支气管扩张剂能改善症状，可明确诊断； ⑶ 有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断； ⑷ 气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断； ⑸痰中嗜酸性粒细胞阳性，肺功能可以正常； ⑹除外其他原因引起的慢性咳嗽。

35. 咳嗽变异性哮喘(CVA)诊断标准 ⑴ 咳嗽是主要症状，持续或反复发作大于1月，常在夜间和(或)清晨发作，运动后加重，痰少，临床无感染征象，或经抗生素治疗无效； ⑵ 支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解，特别是晚上服用长效支气管扩张剂能改善症状，可明确诊断； ⑶ 有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断； ⑷ 气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断； ⑸痰中嗜酸性粒细胞阳性，肺功能可以正常； ⑹除外其他原因引起的慢性咳嗽。

39. 哮喘治疗的目标是达到并维持临床控制（6项）哮喘治疗的目标是达到并维持临床控制（6项） 哮喘临床控制的定义： • 无（或≤2次/周）白天症状 • 无日常活动（包括运动)受限 • 无夜间症状或因哮喘憋醒 • 无（或≤2次/周）需接受缓解药物治疗 • 肺功能正常或接近正常 • 无哮喘急性加重 2012 GINA

40. 非急性发作期哮喘控制水平的分级

41. 要达到哮喘的控制 没有夜间症状 PEF am 不用短效2激动剂 100 FEV1 AHR Months Years Days Weeks Woolcock, ERS 2000

42. 哮喘的治疗 • 哮喘最基本的治疗方法: • 抗炎 (以吸入 GCS 为代表) • 对症 (以吸入2 激动剂为代表) • 免疫疗法(以SIT为代表)

43. 哮喘治疗药物 • 分类： • 控制性药物：通过抗炎效应达到临床控制，需长期每日用药 糖皮质激素（吸入、全身) 缓释茶碱 白三烯调节剂 色甘酸类药物 长效β2激动剂（吸入、全身） IgE抗体 联合药物（ICS/LABA） • 缓解药物：舒张支气管，缓解症状，按需使用 • 速效β2激动剂（吸入制剂、口服制剂） • 短效吸入型抗胆碱能药物 • 短效茶碱 • 全身用糖皮质激素 • 使用途径： • 吸入、口服、注射

44. . 巨噬细胞 . . 肥大细胞 . 嗜中性细胞 T 淋巴细胞  抗原   嗜酸性细胞 粘液栓 上皮脱落 上皮下纤维化 血管扩张 新血管形成 血浆渗漏 感觉神经 传导神经  平滑肌    图：新型平喘药研制途径  炎症介质拮抗剂  炎症介质合成抑制剂  神经源性炎症抑制剂  IgE合成抑制剂  细胞因子抑制剂  粘附因子阻断剂  钾通道开放剂  磷酸二酯酶同功酶抑制剂

45. 糖皮质激素的发展历史 • 60年代初，口服糖皮质激素开始在急性和慢性支气管哮喘治疗中使用，但副作用大 • 70年代，最早开发的用于哮喘抗炎治疗的吸入糖皮质激素－二丙酸倍氯米松 • 80－90年代，随着人们认识到吸入激素为哮喘抗炎治疗的首选药物而不断研发新产品，以提高局部抗炎活性，减少全身作用 • 80年代－布地奈德 • 90年代－丙酸氟替卡松

46. 吸入糖皮质激素的临床作用 • 控制哮喘症状，减轻病情恶化程度 • 降低气道高反应性 • 改善病人生活质量 • 预防气道重建

47. 糖皮质激素针对气道炎症反应的主要环节 。 。 。 。 。 嗜酸性细胞 细胞因子介质 上皮细胞  数量 （凋亡） Ｔ-淋巴细胞  细胞因子 内皮细胞 渗漏 结 构 细 胞 炎 症 细 胞 糖皮质激素  数量 ２受体 气道平滑肌 肥大细胞  细胞因子 巨噬细胞 腺体 腺体分泌  数量 树突状细胞

48. 吸入糖皮质激素治疗哮喘 • GCS对哮喘的临床疗效已得到确定,但不同的GCS制剂其疗效存在差异。目前常用的GCS有：BDP、BUD,、FP。 • 进行不同GCS有效性比较，需考虑：药物的药代动力学 药物的临床效果

49. 吸入型糖皮质激素 Drug Low Daily Dose (g) Medium Daily Dose (g) High Daily Dose (g) > 5 y Age < 5 y > 5 y Age < 5 y > 5 y Age < 5 y GINA 2006对吸入型糖皮质激素的等效日剂量进行了一些调整 # GINA 2005的数据

50. 吸入药物的药代动力学 肺利用度 吸入药量 GCS定量剂量 肺吸收 A 肝 B 吸入时，全身生物利用度是由肺和胃肠道进入体内药量的总和 A + B 胃肠道吸收 全身利用度 肝内“首过代谢” 后灭活 Pedersen & O’Byrne, 1997