Национална Програма Геномика

1. Национална Програма Геномика Геномика на афективните разстройства д-р. Р. Кънева координатор на проекта Лаборатория по Молекулна Патология I-во координационно съвещание по националните научни програми 13-14 декември, 2004, София, МОН

2. Геномика на афективните разстройства Bipolar Affective Disorder Unipolar Affective Disorder

3. Чести заболявания 0.7-1.3 % БАР(мания/депресия) 3.4-18 %УАР (депресии) два пъти по-чести при жени Многофакторни болести Взаимодействие между генетични фактори и факторите на околната среда Генетични фактори (фамилни, изследвания на близнаци и осиновени деца) Няма открити гени, дефекти в които водят до афективни разстройства Геномика на афективните разстройства

4. Геномика на афективните разстройства Глобална тежест на болестите

5. Геномика на афективните разстройства WHO, Murray and Lopez ,1996

6. Геномика на афективните разстройства • Огромна социална значимост чести заболявания, 100 милиона годишно боледуват често водят до трайна загуба на работоспособност, понижено качество на живот • Повишен риск за самоубийсто (до 20% от болните, ако не се лекуват) • Повишен риск от инфаркт и инсулт • Коморбидност с други заболявания - злоупотреби с наркотици/алкохоли други зависимости до 60 % от болните - тревожни разстройства - епилепсия

7. Геномика на афективните разстройства Цели • Да мобилизира усилията на водещи изследователи в областта на неврология, психиатрия и молекулярна генетика на човека. • Да създаде възможност за интегрален подход при разкриване на молекулярните основи на афективните разстройства и косегрегиращата с тях идеопатична епилепсия на национално ниво, отчитайки специфичните характеристики на българската популация • Да осигури и равностойното участие на научно-изследователския колектив в обединените усилия на водещите Европейски научни центрове.

8. Геномика на афективните разстройства СТРУКТУРА НА ПРОЕКТА: Модул 1 Събиране и фенотипно характеризиране на кохорта от семейства и болни с афективни разстройства, походящи за геномен анализ. Ръководител на проекта: доц. д-р. Вихра Миланова,Психиатрична Клиника, МБАЛ”Александровска”, МУ, София Модул 2 Събиране и фенотипно характеризиране на кохорта от ромски семейства с епилепсия и АР подходящи за геномен анализ Ръководител на проекта: доц.д-р. Ивайло Търнев,Неврологична Клиника,МБАЛ”Александровска”, Модул 3 Aнализ за скаченост и фино картиране при фамилии с афективни разстройства и епилепсия. Ръководител на проекта: д-р. Радка Кънева, Лаборатория по Молекулярна Патология, СБАЛАГ”Майчин Дом” , МУ, София

9. 13 11.2 11.1 11.22 12.1 12.3 13.2 13.32 Геномика на афективните разстройства Подходи за откриване на гени, предразполагащи развитие на дадено заболяване • Позиционно клониране - В семейства с много болни се изследва косегрегацията на заболяването с молекулни маркери разпределени по целия геном - Идентифицират се хромозомни участъци и локализираните в тях гени, най-силно свързани със заболяването

10. F2 F1 F32 F91 F29 DNA SA/BP BPI BPII UPR MDD-SE F15 F84 Геномика на афективните разстройства Семейства, подходящи за геномен анализ Повече от 2 болни с БАР в няколко поколения

11. Геномика на афективните разстройства Големи семейства, от изолатна популация (ромски) подходящи за геномен анализ

12. Геномика на афективните разстройства Събиране на семейства Системно картиране Анализ за скаченост Хромозомна локализация Позиционно клониране Фино картиране Идентифициране на гени Белтък Патофизиология

13. Геномика на афективните разстройства • Особености на многофакторните заболявания: • Няма типично менделово унаследяване • Различна възраст на начало на заболяването • Различия във фенотипната изява в отделните семейства • Неясен модел на унаследяване на БАР • Дефекти в много гени, могат да допринасят за развитие на заболяването • Възможна е генетична хетерогенност (различни гени и/или комбинация от тях) водят до заболяването в различни семейства/популации) • Малък ефект на индивидуалните гени

14. Геномика на афективните разстройства Ограничение:трудно се идентифицират най-подходящите гени Моногенно заболяване Мултифакторно LOD

15. Геномика на афективните разстройства • Кандидат гени гените се избират на базата на тяхната функция и предполагаема роля на кодираните от тях белтъци в патофизиологията на заболяването

16. Геномика на афективните разстройства ограничения трудно се определя a prioriхипотеза подхода не е изчерпателен и геномен

17. 13 11.2 11.1 11.22 12.1 12.3 13.2 13.32 Функционална геномика Гени, с променена експресия при животински модели и локализация в хромозомни локуси идентифицирани чрез анализ за скаченост са най-вероятни кандидат-гени. Животински модели генна експресия Позиционно клониране Амфетамини 1. Идентифицират се най-вероятни локуси в генома 2. Идентифицират се специфични гени в района на скаченост Микрочип с 8000 гена Доказателство за скаченост

18. Геномика на афективните разстройства • Особеностите на АР като чести и многофакторни заболявания налагат: Генетичните изследвания да се провеждат на големи групи фамилии, надеждно клинично диагностицирани със стандартизирани/валидизирани диагностични интервюта и с еднакви генетични методи Необходимо е извършването и статистическа обработка на стотици хиляди индивидуални анализи

19. Геномика на афективните разстройства • САЩ NIMH Bipolar Disorder Genetics Initiative, 1989 Цел: да събере национална клинична и генетична (ДНК) база данни от семейства с 2 и повече засегнати с БАР, достъпна за широк кръг изследователи. финансира големи колаборативни проекти за събиране на: • 500семейства с БАР, включва 9 центъра, координатор Nurnberger J • 300семейства от Американски и еврейски произход с БАР, координатор Baron M • 300семейства отАзорските острови с БАР, координатор Pato C NIMH Програма за стимулиране на колаборативни изследвания между изследователски генетични групи от цял свят

20. Геномика на афективните разстройства • ЕВРОПА • Европейско Колаборативно Изследване на Афективните разстройства BIOMED1 (1991-1994) 13 изследователски центъра от Европа и Израел BIOMED2 (1997-2000) 8 изследователски центъра от Европа и Израел • 2003 Проект за Европейски консорциум по БАР координаторProf. M Noethen , Germany Включва 22 групи, включително от България Цел: • включване в обща клинична и генетична база данни на 620 вече събрани семейства с АР • Събиране на клинична и генетична база данни и банка клетъчни линии от 2500 пациенти с БАР • Съвместни генетични изследвания за откриването на гени, предразполагащи развитието на афективни разстройства

21. Международно сътрудничество Institute of Human Genetics, University of Bonn, Germany Prof. M. Noethen Prof. P. Propping J. Schumacher R. Abou Jamra S. Cichon Institute of Medical Biometry, Informatics and Epidemiology, Bonn, Germany Prof. T. Wienker Ch. Wiendemuth-Kieselbach Ch. Freitag Max Delbruck Center of Molecular Medicine, Berlin, Germany Prof. P. Nurnberger Y. Lee

22. Международно сътрудничество • Western Australian Institute for Medical Research and Centre for Medical Research, University of Western Australia Prof. L. Kalaydjieva • School of Psychiatry and Clinical Neurosciences, University of Western Australia, Perth, Australia Prof. A. Jablensky • The Institute of Neurology, University College London, UK Prof. JW. Sander

23. Геномика на афективните разстройства Очаквани резултати Научни • ново фундаментално познание на патофизиологията на АРи епилепсия • животински и клетъчни модели Терапевтични • Нови лекарства, с по-малко странични ефекти и по висока ефективност • По-добра диагностика и индивидуално лечение на болните

24. Геномика на афективните разстройства Очаквани резултати Фармакогеномика • Тестове за определяне на най-подходящото лечение Социално значение • Води до намаляване стигмата на заболяванията • По-добро разбиране на ролята на психосоциалните и други фактори на средата и тяхното взаимодействия с генетичните фактори • Поражда много етични въпроси • Налага необходимостта от надеждна защита на личната генетична информация

25. Геномика на афективните разстройства • Проблеми - инфраструктураизоставаща от технологичното развитие в областта - “мотивация” на младите специалисти за научноизследователска дейност в България • Перспективи - дългосрочна инвестиция в национална база данни (клинична и генетична), за бъдещи проучвания на българската популация - събиране на “критична маса” човешки потенциал за равностойно участие в международни научни проекти в областта - търсене на допълнителни източници на финансиране от външни организации и фондове, както и водещи фармацевтични фирми

26. Благодаря за вниманието!