高血压治疗药物新进展

1. 高血压治疗药物新进展 孙英贤 中国医科大学附属第一医院 1

2. 常用降压药的种类 • 利尿剂 • b受体阻滞剂 • 钙拮抗剂 • 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) • 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ATⅡRA) • 肾上腺素能阻滞剂 • 其它 2

3. 第一个用于临床的肾素抑制剂：阿利吉仑（aliskiren）第一个用于临床的肾素抑制剂：阿利吉仑（aliskiren） • 阿利吉仑是迄今作用最强、特异性最高、与肾素紧密结合的肾素竞争性抑制剂。 • 阿利吉仑通过与肾素分子的活性位点结合，阻断肾素裂解血管紧张素原为血管紧张素I，从而抑制RAS的作用。 • 阿利吉仑直接抑制肾素活性，因而不会出现反馈性的血浆肾素活性（PRA）升高。 • 阿利吉仑半衰期40小时，适合每日一次服药，持续平稳降低24小时血压。 • 主要排泄途径：原型从粪便排泄，肝肾功能损害的患者无需调整剂量。 4

4. 肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） 血管紧张素原 激肽原 + 肾素 血管紧张素I 缓激肽 增加前列腺素合成 + + 转换酶 血管扩张 失活 血管紧张素II 血管收缩 醛固酮分泌 血管阻力减小 血管阻力增加 增加钠水潴留 血压下降 血压升高 3

5. 直接肾素抑制剂作用于肾素系统起始步骤不导致PRA升高直接肾素抑制剂作用于肾素系统起始步骤不导致PRA升高 PRA 反馈回路 直接肾素抑制 AT1受体 ACE 非ACE 途径 肾素 生物学效应 血管紧张素原 Ang I Ang II 肾脏 • 肾小球血管收缩 • 炎症 • 纤维变性 心脏 • 心肌肥厚 • 纤维变性 • 血管收缩 血管 • 异常增生，肥厚 • 炎症 • 氧化 • 纤维变性 脑 • 血管变性 6

6. 与ACEI和ARBs不同，阿利吉仑同时降低Ang I、Ang II 以及PRA 直接肾素抑制 反馈回路 AT1受体 肾素 Ang II Ang I 血管紧张素原 非ACE 途径 ACE ACEI ARBs 7 Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 2010. 8(1): 1-10.

7. 阿利吉仑有效降低SBP，疗效与年龄无关 安慰剂 阿利吉仑 150 mg 阿利吉仑 300 mg 不同年龄亚组(岁) 45– <55 55– <65 45– <55 55– <65 45– <55 55– <65 <45 ≥65 <45 ≥65 <45 ≥65 基线 (mmHg) 146 152 154 159 147 150 155 159 149 152 156 159 0 n=546 n=360 n=143 n=259 n=223 n=247 n=235 n=390 n=450 n=139 n=362 n=205 −5 −4.5 −4.4 −6.2 −6.8 −10 −11.5 −12.4 −12.7 * −13.4 −15 * * * −14.9 −15.4 −15.4 −15.5 * * * * −20 8-12周时，与基线相比，平均坐位血压变化值(mmHg) *P<0.0001 vs 安慰剂组中年龄相当亚组 方框下的数字为平均降低值的最小二乘方 8 Gradman AH, et al. 2008 (Pooled analysis)

8. 阿利吉仑有效降低DBP，疗效与年龄无关 安慰剂 阿利吉仑 150 mg 阿利吉仑 300 mg 不同年龄亚组(岁) 45– <55 55– <65 45– <55 55– <65 45– <55 55– <65 <45 ≥65 <45 ≥65 <45 ≥65 基线 (mmHg) 100 100 99 98 100 99 99 98 100 99 99 98 0 n=546 n=360 n=143 n=259 n=223 n=247 n=235 n=390 n=450 n=139 n=362 n=205 −5 −4.7 −5.7 −6.5 −8.1 −10 −9.1 −9.7 −10.6 −10.7 * * −11.7 −12.1 * * −12.2 −12.3 * −15 * * * −20 8-12周时，与基线相比，平均坐位血压变化值(mmHg) *P<0.0001 vs 安慰剂组中年龄相当亚组 方框下的数字为平均降低值的最小二乘方 9 Gradman AH, et al. 2008 (Pooled analysis)

9. 阿利吉仑单药治疗对DBP和SBP的降压作用，呈剂量依赖性阿利吉仑单药治疗对DBP和SBP的降压作用，呈剂量依赖性 厄贝沙坦 (mg) 厄贝沙坦 (mg) 阿利吉仑(mg) 阿利吉仑(mg) 150 600 300 150 150 300 600 150 安慰剂 安慰剂 0 n=129 n=130 n=127 n=130 n=133 n=130 n=127 n=130 n=129 n=133 −5 −5.3 −6.3 −10 −8.9 −9.3 ** * −11.4 −11.8 −11.5 −12.5 *** *** *** −15 *** −15.8 −15.7 P=0.01 *** *** P=0.005 −20 DBP SBP 8周时，与基线相比，平均坐位血压变化值 (mmHg) *P<0.02 vs 安慰剂; **P<0.005; ***P<0.0005vs 安慰剂 11 Gradman AH, et al. 2005 (Study 2201)

10. 阿利吉仑与雷米普利的对照研究 （AGELESS研究） 单药对照 联合用药 血压控制率 12 Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 2010. 8(1): 1-10.

11. 阿利吉仑与缬沙坦的对照研究结果 缬沙坦 320 mg 安慰剂 单一用药（300mg）与缬沙坦类似，联合用药明显提高降压效果 DBP SBP 0 n=455 n=430 n=453 n=438 n=455 n=430 n=453 n=438 –5 –4.1 –4.6 –10 –9.0 –9.7 ** ** –12.2 –12.8 –13.0 –15 ** ** ** 2.5‡ 3.2‡ –17.2 ** –20 4.2‡ 4.4‡ 阿利吉仑 300 mg 阿利吉仑/缬沙坦 300/320 mg 8周时，与基线相比，平均坐位血压的变化均值(mmHg) **P<0.0001 vs 安慰剂组; ‡P<0.0001 vs 阿利吉仑/缬沙坦联合治疗组 13 Oparil S, et al. 2007 (Study 2327)

12. 与单药组合治疗方案相比较，阿利吉仑联合缬沙坦更有效改善血压控制率与单药组合治疗方案相比较，阿利吉仑联合缬沙坦更有效改善血压控制率 8周时血压控制率(%) 60 ** 49 50 † n=438 ** ‡ ** 37 40 34 n=430 n=453 30 20 16 n=455 10 0 安慰剂 阿利吉仑 300 mg 缬沙坦 320 mg 阿利吉仑/ 缬沙坦 300/320 mg 血压控制定义为：BP <140/90 mmHg **P<0.0001 vs 安慰剂; †P<0.001, ‡P<0.0001 vs 阿利吉仑/缬沙坦联合治疗 14 Oparil S, et al. 2007 (Study 2327)

13. 阿利吉仑单药治疗的耐受性与安慰剂组相当 AE，不良事件; SAE，严重不良事件。*P<0.05; **P<0.01; †P<0.0001 vs 安慰剂组。 15 Weir M, et al. 2007 (Pooled analysis)

14. 阿利吉仑治疗咳嗽发生率小于雷米普利 • 阿利吉仑联合雷米普利治疗可降低咳嗽发生率 • 与增加氨氯地平剂量相比，阿利吉仑联合氨氯地平治疗水肿发生率低 • 经利尿剂治疗疗效不佳的肥胖患者加用阿利吉仑，外周水肿的发生率低于加用氨氯地平的患者 16 Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 2010. 8(1): 1-10.

15. 阿利吉仑ALTITUDE试验被提前终止 ---ESC2012 ALTITUDE试验（诺华公司）是大型全球多中心、随机、双盲、对照研究，首次在特殊人群（8561名受试者），即高血压合并2型糖尿病和肾脏损害的心脑血管高危患者中对阿利吉仑进行了1年以上的观察，评估在最佳心血管治疗（其中包括ACEI和ARB）基础上联合应用阿利吉仑能否降低2型糖尿病患者心血管和肾脏事件的发生率。 2011年12月，诺华公司宣布因ALTITUDE试验中阿利吉仑治疗组患者不良事件（非致死性卒中、肾脏并发症、高钾血症和低血压）增加且未观察到患者明显获益，根据数据监督委员会（DMC）建议，该研究被提前终止。 ESC建议，对于高心肾事件风险的2型糖尿病患者，不支持在标准治疗方案RAS抑制剂基础上加用阿利吉仑。 17

16. 在中位随访32个月中，结果如下： 18

17. 19

18. Lancet：降压新药LCZ696 • 诺华的一款高血压新药LCZ696属于血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂，这是一类全新的降压药物。 • 一项研究比较了LCZ696和缬沙坦对轻中度高血压患者的降压效果。 • 1328名轻至中度高血压患者被随机、双盲分为LCZ696 100、200或400mg；缬沙坦80、160或320mg；AHU377 200mg，及安慰剂组，疗程为8周。 • 在LCZ696各剂量组与相应缬沙坦剂量组比较中，采用LCZ696治疗后的平均坐位舒张压比缬沙坦有更显著的降低。 • LCZ696耐受性较好，未报告有血管性水肿病例。在8周治疗期内，仅发生3例严重不良事件，经审查均与研究药物无关。无死亡病例。 20 Lancet 2010; 375: 1255-66

19. LCZ696的降低收缩压作用优于相当剂量缬沙坦 21 Lancet 2010; 375: 1255-66

20. LCZ696的降低舒张压作用优于相当剂量缬沙坦 22 Lancet 2010; 375: 1255-66

21. PARAMOUNT研究结果—ESC2012 • ESC2012年会上公布了PARAMOUNT研究结果：新型血管紧张素II 受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696为射血分数保留（EF≥45%）的心衰患者（NYHAⅡ~Ⅲ级）带来获益。 • PARAMOUNT研究是一项II 期临床试验，入选13个国家的308名患者，比较了LCZ696与ARB类药物缬沙坦对于氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平的影响。 • 疗程12周时，与缬沙坦相比，LCZ696对NT-proBNP作用更明显，使其降低23%。 • 此外，LCZ696 还使患者左心房体积下降，症状得以改善。 23 Lancet. 2012 Aug 24. [Epub ahead of print]

22. LCZ696与缬沙坦对NT-proBNP的作用比较 24 Lancet. 2012 Aug 24. [Epub ahead of print]

23. 第八个ARB类药物问世：阿齐沙坦酯 （azilsartan medoxomil） • 阿齐沙坦酯是一种前体药物，在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦； • 阿齐沙坦是一种血管紧张素II受体AT1亚型受体拮抗剂，可抑制AngII引起的血管收缩，从而使血压下降； • 2010年4月28日，日本武田制药公司（Takeda）所研发的该药物完成了三期临床试验； • 2011年2月获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗高血压； • 用法与用量：成人每日服用1次，每次80mg，若服用高剂量利尿药，则剂量减半（40 mg） 25

24. 阿齐沙坦酯的对收缩压的作用研究 26 White WB, et al. Hypertension 2011; 57(3):413-420

25. 与雷米普利相比，阿齐沙坦的降压作用 27 White WB, et al. Hypertension 2011; 57(3):413-420

26. 联合用药效果更佳：阿齐沙坦+氯噻酮合剂 2011年12月，美国FDA批准了日本武田药品北美有限公司开发的阿齐沙坦酯和氯噻酮复合片剂Edarbyclor，用于降低很可能需予多种抗高血压药物治疗才能达到血压控制目标的高血压患者的血压。 右图可见，阿齐沙坦、氯噻酮合剂的降压效果显著高于单用氯噻酮 28 Vascular Health and Risk Management 2012:8 381–387

27. 选择性盐皮质激素受体拮抗剂：依普利酮Eplerenone选择性盐皮质激素受体拮抗剂：依普利酮Eplerenone 螺内酯：非选择性 副作用如乳腺增大肿痛和抗男性素 依普利酮（Eplerenone） 半衰期短和高度选择性，副作用低，主要副作用是高血钾 临床试验证明依普利酮单药及与其它药物联合治疗，1）降低收缩压和舒张压，显著的量效反应； 2）可显著逆转左室肥厚； 3）可有效减低心衰患者的总死亡率和心血管死亡。 29 Ther Adv Cardiovasc Dis. 2012. 6(4):141-147

28. 依普利酮的降压作用研究新进展 Hiromichi Suzuki等研究结果显示， 收缩压变化（mmHg） 舒张压变化（mmHg） 月 月 有代谢综合征 无代谢综合征 30 Ther Adv Cardiovasc Dis. 2012. 6(4):141-147

29. 依普利酮显著改善心衰患者预后 降低全因死亡风险 降低心血管病因所致心衰住院率及死亡 31 N Engl J Med 2011;364:11-21.

30. 依普利酮显著改善心衰患者预后 降低心衰住院率 降低总住院率 32 N Engl J Med 2011;364:11-21.

31. 第三代β受体阻滞剂:奈必洛尔（Nebivolol） • 强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的β1特异性更强；对β1阻滞作用强度为β2受体的290倍。β1 选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍； • 用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心功能； • 降压谷-峰比90%； • 常用量：5mg，qd，连续使用不会有耐药性； • 对糖代谢影响小。 34

32. 奈必洛尔对肱动脉压及中心动脉压的作用 能同时显著降低中心动脉压 35 Indian J Pharmacol. 2012 May-Jun; 44(3): 407–411.

33. 奈必洛尔在降压同时也显著降低PWV 36 Indian J Pharmacol. 2012 May-Jun; 44(3): 407–411.

34. 内皮素受体A拮抗剂: 达卢生坦（Darusentan） ---治疗顽固性高血压的亮点 • 内皮素-1（ET-1）是具有强力血管收缩效应的内源性活性肽，主要通过作用于G蛋白偶联的内皮素受体（ETR），启动下游多种信号通路而发挥作用。 • 已经知道哺乳动物中有A和B两种亚型的ETR，其中A型ETR主要分布于血管平滑肌细胞，在血管张力和血压调节中起重要作用。 • 内皮素系统在高血压的病理生理中起重要作用。 • 达卢生坦对A型ETR有高选择性、口服有效且作用时间长，因此可用于长期降压治疗。 • 达卢生坦每日剂量在300毫克以内有较好的耐受性，主要不良反应有外周水肿、头疼、鼻窦炎、头晕、鼻咽炎、胃肠炎等。 37

35. 达卢生坦对顽固性高血压有显著作用 ----Lancet • 难治性高血压：随机双盲, 北美、南美欧洲，新西兰，澳大利亚117 个中心，入选 379 难治性高血压（治疗14周血压不达标）； • 对照剂(n=132)； • 达卢生坦组：50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次； • 平均临床收缩压、舒张压下降 对照组： 9 mmHg 5 mmHg 达卢生坦50 mg 17mmHg 10mmHg 达卢生坦100 mg 18mmHg 10mmHg 达卢生坦300 mg 18mmHg 11mmHg (p<0.0001 for all effects). • 达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。 38 Lancet. 2009. 374（9699）: 1423-1431.

36. 不同剂量达卢生坦的对顽固性高血压的降压作用不同剂量达卢生坦的对顽固性高血压的降压作用 舒张压下降幅度 收缩压下降幅度 39 The Journal of Clinical Hypertension. 2007. 9(10): 760-769

37. 高血压是一种“生活方式病”，认真改变不良生活方式，限盐、限酒、控制体重，有利于预防和控制高血压。高血压是一种“生活方式病”，认真改变不良生活方式，限盐、限酒、控制体重，有利于预防和控制高血压。 ----2010年中国高血压防治指南

38. 谢谢