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血管钙化的病理机制与临床意义

血管钙化的病理机制与临床意义. 刘乃丰 东南大学心血管病研究所 附属中大医院心血管内科. 历史背景. 血管钙化是人们熟悉的病理过程，早在 60 年代就注意到冠脉钙化的临床意义。 过去认为血管钙化是磷酸钙被动沉积于心血管系统，属于不可逆转的老化或退变过程。 近年发现血管钙化是一个主动、存在精细调节的过程，与生长因子、基质蛋白和其它骨相关蛋白的表达有关，是可能被干预的过程。. 血管钙化的病理特征. 血管钙化的特点. 内膜钙化 中膜钙化 形态学 不均匀、散在分布的沉积 连续的线性沉积

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血管钙化的病理机制与临床意义

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  1. 血管钙化的病理机制与临床意义 刘乃丰 东南大学心血管病研究所 附属中大医院心血管内科 东南大学附属中大医院

  2. 历史背景 • 血管钙化是人们熟悉的病理过程，早在60年代就注意到冠脉钙化的临床意义。 • 过去认为血管钙化是磷酸钙被动沉积于心血管系统，属于不可逆转的老化或退变过程。 • 近年发现血管钙化是一个主动、存在精细调节的过程，与生长因子、基质蛋白和其它骨相关蛋白的表达有关，是可能被干预的过程。 东南大学附属中大医院

  3. 血管钙化的病理特征 血管钙化的特点 内膜钙化 中膜钙化 形态学 不均匀、散在分布的沉积 连续的线性沉积 组织学 巨噬细胞、肥大细胞 血管平滑肌细胞 脂质 弹力蛋白 相关疾病 动脉粥样硬化 糖尿病、尿毒症 Monkeberg S 硬化 转基因小鼠模型 东南大学附属中大医院

  4. Fig. 1. (A) Calcification (center circled region) in the proximal left anterior descending coronary artery shown on an electron beam CT transverse section. Consecutive high-resolution non-contrast-enhanced CT images are acquired from the top to the bottom of the heart to visualize arterial calcification. Regions of high CT density representing calcium deposits are summed, and a calcium score is derived. This score is then used to ascertain the risk of future cardiac events. (B and C) Human coronary artery sections prepared by using undecalcified methylmethacrylate embedding and sectioning procedures and stained with Goldner–Masson trichrome stain. Two distinct patterns of calcification are evident: large focal mineral deposition (turquoise, black arrow in B and C) and a fine speckled pattern (purple arrow in B). 东南大学附属中大医院

  5. 血管钙化的平衡机制 非胶原型骨结合蛋白(NCPs) 抑制钙化 骨桥蛋白(OPN) 骨保护素(OPG) 基质谷氨酸蛋白(MGP) 促进钙化 骨唾液酸蛋白(BSP) 骨钙素 (OC) 骨形成蛋白 (BMP) 骨连接素(ON) 东南大学附属中大医院

  6. 主要相关蛋白 • 促进血管钙化： • 骨形成蛋白(bone morphogenetic protein, BMP) • 骨钙素(osteocalcin，OC) • 骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein, BSP) • 阻止或延缓血管钙化： • 基质谷氨酸蛋白(matrix Gla protein, MGP) • 骨保护素(osteoprotegerin, OPG) • 骨桥蛋白(osteopontin, OPN) 东南大学附属中大医院

  7. Table 1. Cell types and signaling-pathway components participating in bone metabolism that have been found to be associated with arteries, plaque, andor arterial calcification Signaling components BMP-2 BMP-4 BMP-6 BMP receptor CSF-1 (M-CSF) CSF-1R (c-fms) RANKL RANK OPG TNF- TNF-receptor Transcription factors Cbfa 1 Sox9 Msx2 Other Matrix vesicles Hydroxyapatite Cell Type Chondrocyte Osteoblast Osteoclast Osteocyte Proteins BGP (osteocalcin) MGP OPN ON ALP BSP 东南大学附属中大医院

  8. 东南大学附属中大医院

  9. Fig. 2. Interrelationships between development and stability of plaque and calcium deposition. There are significant uncertainties among three key plaque-related variables (presence, progression, and stability of plaque)and the variables that radiographic calcium scans measure(presence, quantity,and change in quantity of calcium deposits). 东南大学附属中大医院

  10. Figure 1. Schematic diagram depicting parallel mechanisms in soft tissue versus atherosclerotic and nonatherosclerotic vascular calcification. Rectangles represent mycobacteria or other chronic inflammatory stimuli such as foreign bodies, abscesses, bacteria, parasites, neoplastic cells, or autoimmune antigens. In soft tissue calcification, these stimuli activate an immune response that results in cytokine and oxidized lipid production (hatch marks), which modify osteogenic regulatory genes to promote osteogenesis. Atherosclerosis activates a similar cascade of events. The stimuli for nonatherosclerotic vascular calcification are less well-established but may include hyperphosphatemia, AGEs, and other metabolic factors. The mechanism for vascular calcification in many animal models may involve primary changes in the osteogenic regulatory genes or their expression. 东南大学附属中大医院

  11. 东南大学附属中大医院

  12. 东南大学附属中大医院

  13. 东南大学附属中大医院 J. Clin. Invest. 116:1202–1209 (2006).

  14. J. Clin. Invest. 116:1202–1209 (2006). 东南大学附属中大医院

  15. 临床意义 • AHA和ACC 2000年发表的临床指南中，推荐冠脉钙化积分作为动脉粥样硬化的诊断指标之一，在低到中度危险人群，尤其是老年人中筛查无症状冠心病，可从强力干预危险因素而获益。 • 近年一项前瞻性研究，近5000例无症状50-70岁的人群接受电子束CT扫描，随访4.3年发现冠脉钙化积分预测冠心病事件比标准危险因素和C-反应蛋白更准确[1]。 东南大学附属中大医院

  16. 临床意义 • 有研究认为冠脉钙化与慢性症状性冠心病关系更密切，但对斑块稳定性和血栓发生的影响有不同看法，对心肌僵硬性、微循环功能、心肌灌注与储备的影响尚不清楚[2]。 • 最近发现粥样斑块中细胞水平的微钙化灶可能是易损斑块破裂的重要原因[3]。 东南大学附属中大医院

  17. 与糖尿病关系 • 糖尿病患者常见血管钙化，表现为动脉粥样硬化斑块中钙化灶和血管中膜钙化(medial calcification)并存。 • 血管钙化在糖尿病心血管并发症中的作用也倍受重视，是预测心血管事件的独立危险因素[4]。 • 一项长达10.5年的2型糖尿病前瞻性研究显示，外周血管钙化的累计危险度男、女性别组分别达到了60.9%和32.2%。Cetin等[12]对55名糖尿病患者进行了3年随访，发现糖尿病合并心血管钙化的发生率是非糖尿病的4倍，而Taki等[13]发现血清AGEs水平升高与冠状动脉钙化密切相关。 东南大学附属中大医院

  18. 糖尿病性血管钙化的一个特征是在动脉钙化部位有大量的糖基化终产物的沉积糖尿病性血管钙化的一个特征是在动脉钙化部位有大量的糖基化终产物的沉积 Nakamura Y, Horii Y, Nishino T, Shiiki H et al. Immunohistochemical localization of (AGEs) in coronary atheroma in diabetes. Am J Pathol 1993; 143: 1649-56. 东南大学附属中大医院

  19. The independent predictive value of coronary artery calcium detection for coronary outcomes in a non-referred cohort of healthy men and women ages 40 to 50 years • Among those with coronary artery calcification, the risk of coronary events increased incrementally across tertiles of coronary calcium severity (hazard ratio 4.3 per tertile). • In young, asymptomatic men, the presence of coronary artery calcification provides substantial, cost-effective, independent prognostic value in predicting incident CHD that is incremental to measured coronary risk factors. • (J Am Coll Cardiol 2005;46:807–14) 东南大学附属中大医院

  20. Association between CPC and risk of vascular events in a prospective multi-ethnic cohort • Methods: CPC was assessed among 1118 stroke-free subjects from the Northern Manhattan Study • Results: Carotid plaque was present in 637 (57%) subjects. CPC was present in 225 subjects. During a mean follow-up time of 2.7 years, the combined vascular outcome occurred among 52 subjects. Adjusting for demographics, major vascular risk factors, and carotid intima media thickness, those with CPC had a significantly increased risk of the combined vascular outcome. • Conclusions: Calcified carotid plaque, was an independent predictor of vascular events. It may serve as a simple and non-invasive marker of increased atherosclerotic risk and further aid in vascular risk stratification. 东南大学附属中大医院

  21. Coronary Calcification, Coronary Disease Risk Factors, C-Reactive Protein, and Atherosclerotic Cardiovascular Disease EventsThe St. Francis Heart Study Yadon Arad, et al. • At 4.3 years, follow-up was available in 4,613 participants (94%), and 119 had sustained at least one ASCVD event. Subjects with ASCVD events had higher baseline coronary calcium scores than those without events: 384 (127, 800) versus 10 (0, 86) (p 0.0001). For coronary calcium score threshold 100 versus 100, relative risk (95% confidence interval) was 9.6 (6.7 to 13.9) for all ASCVD events, 11.1 (7.3 to 16.7) for all CAD events, and 9.2 (4.9 to 17.3) for non-fatal myocardial infarction and death. The coronary calcium score predicted CAD events independently of standard risk factors and CRP was superior to the Framingham risk index in the prediction of events and enhanced stratification of those falling into the Framingham categories of low, intermediate, and high risk (p 0.0001). • The electron beam CT coronary calcium score predicts CAD events independent of standard risk factors, more accurately than standard risk factors and CRP, and refines Framingham risk stratification. 东南大学附属中大医院

  22. The Relationship Between Plasma Osteoprotegerin Levels and Coronary Artery Calcification in Uncomplicated Type 2 Diabetic Subjects • A high proportion of asymptomatic diabetic patients have significant subclinical atherosclerosis. Of the biomarkers studied, only OPG predicted both subclinical disease and near-term cardiovascular events. Therefore, measurement of OPG merits further investigation as a simple test for identifying high-risk type 2 diabetic patients. • DV Anand, et al. (J Am Coll Cardiol 2006;47:1850–7) 东南大学附属中大医院

  23. 晚期糖基化终产物(AGEs)在糖尿病血管钙化中的作用及罗格列酮干预效应晚期糖基化终产物(AGEs)在糖尿病血管钙化中的作用及罗格列酮干预效应

  24. 弥漫、散在的斑片状钙化灶 巨噬细胞、血管平滑肌细胞 动脉粥样硬化性心脏病 糖尿病 粥样斑块的稳定性 内膜钙化 东南大学附属中大医院

  25. 中膜钙化 有机的分布在弹力层内的病灶 血管平滑肌细胞 糖尿病、尿毒症 Monkeberg’S 硬化 血管僵硬 增高收缩压 左室肥厚 东南大学附属中大医院

  26. －磷 －脂质 －炎症因子 －其它(AGEs) －高钙 －高磷 1、抑制因素减弱或缺失 －MGP －OPN －Fetuin-A －其它 钙磷乘积 3、骨组织异位形成 血管成骨或软骨样细胞形成 血管钙化 钙磷沉积 基质小泡 凋亡小体和坏死碎片 2、循环复合物增加 4、细胞凋亡 骨的重塑 东南大学附属中大医院

  27. 研究背景 • 糖尿病合并血管钙化的发生率较非糖尿病升高 • Clin Radiol. 2004, 59:92–95. J Am Coll Cardiol. 2007, 50:2218-2225. • 强化血糖控制只能降低微血管而非大血管并发症 Lancet. 1998, 352: 837-853. N Engl J Med.1993, 329: 977-986. • AGEs(糖基化终产物)累积是糖尿病大血管、微血管并发症的主要危险因素 Diabetes. 2004,53(7):1813-23. 东南大学附属中大医院

  28. 研究背景 AGEs (晚期糖基化终产物) • 刺激细胞因子，激活 MAPK、NF-κB等信号，放大氧化应激... Cardiovasc Res. 2004,63: 582-92 • 损伤内皮功能，诱导血管平滑肌细胞增殖迁移，促进血小板聚集 Clin Sci. 2005,109: 439-46. • 活化成骨调节基因，促进血管细胞钙化 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004,24: 1161-70. Kidney Int. 2005, 68: 1258-66. • 抑止AGEs形成–血管钙化↓ Am J Hypertens. 2004,17: 23. 东南大学附属中大医院

  29. PPARγ激动剂心血管保护效应JAMA. 2008, 299: 1561-73. • 改善糖、脂代谢Diabet Med. 2000, 17: 287-94 • 抑制炎症因子表达Lancet. 2005, 365: 610-2 • 降低微量白蛋白尿Diabetologia.1999, 42(Suppl 1): A230 • 增强溶栓机制Diabetes. 2004, 53: 2662 - 68 • 抑制血管钙化Hypertension. 2005, 46: 372-9. • 其它 东南大学附属中大医院

  30. von Kossa 染色 A B 用200 mg·L-1 AGE-BSA或BSA与VSMCs共孵育10 天，von Kossa染色显示：A，BSA组细胞间有散在分布的黑色颗粒。 B，AGE-BSA组细胞间可见大量黑色颗粒沉积（×100） 东南大学附属中大医院

  31. RAGE ß-actin BSA AGE-BSA AGE-BSA 对 VSMCs RAGE表达的影响 *, p < 0.05 vs BSA 基础状态下，VSMCs RAGE有少量表达，用AGE-BSA与VSMCs 共孵育24 h后，细胞RAGE mRNA和蛋白表达水平较 BSA 组升高 东南大学附属中大医院

  32. AGE-BSA对VSMCs 钙含量的时间依赖效应 (µmol/mg protein) * p<0.05 vs CON; # p<0.05 vs AGE-BSA 基础状态下，VSMCs 钙含量水平较低。 BSA对VSMCs 钙含量无上调作用。用AGE-BSA干预 VSMCs 不同时间，与对照组和 BSA 组相比，VSMCs 钙含量从3天开始升高；并且随干预时间不断延长，VSMCs 钙含量进一步增加 东南大学附属中大医院

  33. AGE-BSA 对 VSMCs 钙含量的浓度依赖效应 (µmol/mg protein) *p<0.05 vs BSA; # p<0.05 vs AGE-BSA 用不同浓度的AGE-BSA与VSMCs共孵育10 天，发现AGE-BSA在浓度为100 mg·L-1时，细胞的钙含量即已升高。并且，随着AGE-BSA浓度的增高，细胞钙含量进一步增加 东南大学附属中大医院

  34. AGE-BSA 对 VSMCs ALP 活性的时间依赖效应 (IU/mg protein ) * p<0.05 vs CON; # p<0.05 vs AGE-BSA 基础状态下，VSMCs ALP活性较低。 BSA对VSMCs ALP活性无上调作用。 用AGE-BSA干预VSMCs不同时间，与对照组和BSA组相比，VSMCs ALP活性从第 3 天开始升高；并且随干预时间不断延长，VSMCs ALP活性进一步升高 东南大学附属中大医院

  35. AGE-BSA 对 VSMCs ALP 活性的浓度依赖效应 (IU/mg protein ) *p<0.05 vs BSA; # p<0.05 vs AGE-BSA 用不同浓度的AGE-BSA与VSMCs共孵育10天，发现AGE-BSA在浓度为100 mg·L-1时，细胞ALP活性即已升高。并且随着AGE-BSA浓度的增高， ALP活性进一步增加 东南大学附属中大医院

  36. AGE-BSA 对 VSMCs ALP mRNA 表达的浓度和时间依赖效应 *P < 0.05 vsBSA; #P<0.05 vs AGE-BSA at 24h, 48h *P < 0.05 vsBSA, CON; #P < 0.05 vs 100 mg·L-1 AGE-BSA 用浓度为100mg·L-1的AGE-BSA与VSMCs共孵育不同时间，细胞ALP mRNA的表达水平从12小时开始升高，24h达到最高，而48h却有减弱的趋势 ；用不同浓度的AGE-BSA与VSMCs共孵育48h，发现AGE-BSA在浓度为100 mg·L-1时，细胞ALP mRNA表达即已升高，随着AGE-BSA浓度的增高，细胞的ALP mRNA表达进一步增加 东南大学附属中大医院

  37. AGE-BSA 对 VSMCs TNF-α和IL-6 mRNA 及上清蛋白表达的影响 用100 mg·L-1 AGE-BSA与VSMCs共孵育24 h，与BSA组相比，细胞TNF-α和IL-6 mRNA和蛋白表达均明显升高 *P < 0.05 vsBSA 东南大学附属中大医院

  38. BSA AGE-BSA AGE-BSA AGE-BSA +anti-RAGE +con-IgG anti-RAGE IgG 对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs 钙含量的影响 (µmol/mg protein) * p<0.05 vs AGE-BSA 用浓度为100 µg·mL-1anti-RAGE 中和抗体及100 mg·L-1 AGE-BSA与VSMCs共孵育72h，与con-IgG组相比，anti-RAGE中和抗体明显抑制AGE-BSA诱导的钙含量增加 东南大学附属中大医院

  39. BSA AGE-BSA AGE-BSA AGE-BSA +anti-RAGE +con-IgG anti-RAGE IgG 对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs ALP mRNA的影响 * p<0.05 AGE-BSA 用浓度为100 µg·mL-1anti-RAGE 中和抗体及100 mg·L-1 AGE-BSA与VSMCs共孵育24 h，与con- IgG组相比，anti-RAGE中和抗体明显抑制 AGE-BSA 诱导的ALP mRNA增加 东南大学附属中大医院

  40. Cbfα-1 ß-actin BSA AGE-BSA AGE-BSA AGE-BSA +anti-RAGE +con-IgG BSA AGE-BSA AGE-BSA AGE-BSA +anti-RAGE +con-IgG anti-RAGE IgG 对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs Cbfα-1 mRNA及蛋白的影响 * p<0.05 AGE-BSA 用100 mg·L-1 AGE-BSA与VSMCs共孵育24 h，与BSA组相比，细胞Cbfα-1 mRNA和蛋白水平均明显升高；与con-IgG组相比，100 µg·mL-1anti-RAGE中和抗体可抑制AGE-BSA诱导的Cbfα-1 mRNA和蛋白表达的升高 东南大学附属中大医院

  41. OPN ß-actin BSA AGE-BSA AGE-BSA AGE-BSA +anti-RAGE +con-IgG BSA AGE-BSA AGE-BSA AGE-BSA +anti-RAGE +con-IgG anti-RAGE IgG 对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs OPN mRNA及蛋白的影响 * p<0.05 AGE-BSA 用100 mg·L-1 AGE-BSA 与VSMCs 共孵育24 h，与BSA组相比，细胞 OPN mRNA 和蛋白水平均明显升高；与con-IgG组相比，100 µg·mL-1anti-RAGE中和抗体可抑制AGE-BSA 诱导的 OPN mRNA和蛋白表达的升高 东南大学附属中大医院

  42. anti-RAGE IgG 对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs TNF-α和 IL-6 mRNA的影响 BSA AGE-BSA AGE-BSA AGE-BSA +anti-RAGE +con-IgG BSA AGE-BSA AGE-BSA AGE-BSA +anti-RAGE +con-IgG * p<0.05 AGE-BSA 用100µg·mL-1anti-RAGE中和抗体和100 mg·L-1 AGE-BSA共同干预 VSMCs 24h，与con-IgG组相比，细胞TNF-α和 IL-6 mRNA水平分别下降约38% 和25% 东南大学附属中大医院

  43. RAGE ß-actin BSA ＋ － － － － AGE-BSA － ＋ ＋ ＋ ＋ RSG － － 1.0 10 100 BSA ＋ － － － － AGE-BSA － ＋ ＋ ＋ ＋ RSG － － 1.0 10 100 *, p < 0.05 vs AGE-BSA; #, p < 0.05 vs BSA 罗格列酮对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs RAGE mRNA 及蛋白表达的影响 用不同浓度的罗格列酮和100mg·L-1的AGE-BSA共同干预VSMCs 24h，与AGE-BSA组相比较，罗格列酮明显降低RAGE mRNA和蛋白的表达，随着罗格列酮浓度增加，RAGE mRNA和蛋白表达水平逐渐降低，但仍高于BSA组 东南大学附属中大医院

  44. 罗格列酮对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs 钙含量的影响 (µmol/mg protein) *, p < 0.05 vs AGE-BSA; #, p < 0.05 vs BSA BSA （100 mg.L-1) ＋ － － － － AGE-BSA (100 mg.L-1) － ＋ ＋ ＋ ＋ RSG (µM) － － 1.0 10 100 用不同浓度的罗格列酮和100mg·L-1的AGE-BSA共同干预 VSMCs细胞72h，与AGE-BSA组相比，罗格列酮成浓度依赖性抑制AGE-BSA诱导的细胞钙含量增加 东南大学附属中大医院

  45. 罗格列酮对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs ALP 活性的影响 (IU/mg protein) *, p < 0.05 vs AGE-BSA; #, p < 0.05 vs BSA BSA （100 mg.L-1) ＋ － － － － AGE-BSA (100 mg.L-1) － ＋ ＋ ＋ ＋ RSG (µM) － － 1.0 10 100 用不同浓度的罗格列酮和AGE-BSA共同干预VSMCs细胞72h，与AGE-BSA 组相比，罗格列酮成浓度依赖性抑制AGE-BSA诱导的细胞ALP活性增加 东南大学附属中大医院

  46. 罗格列酮对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs ALP mRNA表达的影响 *, p < 0.05 vs AGE-BSA; #, p < 0.05 vs BSA BSA （100 mg.L-1) ＋ － － － － AGE-BSA (100 mg.L-1) － ＋ ＋ ＋ ＋ RSG (µM) － － 1.0 10 100 用不同浓度的罗格列酮和的AGE-BSA共同干预VSMCs 细胞24h，与AGE-BSA 组相比较，罗格列酮成浓度依赖性抑制AGE-BSA诱导的细胞ALP mRNA表达增加 东南大学附属中大医院

  47. 罗格列酮对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs Cbfα-1 mRNA 及蛋白表达的影响 Cbfα-1 ß-actin *, p < 0.05 vs AGE-BSA 用1.0 µM的罗格列酮和100 mg·L-1的AGE-BSA共同干预VSMCs 细胞24h，与AGE-BSA 组相比较，细胞Cbfα-1 mRNA 和蛋白表达水平明显降低 东南大学附属中大医院

  48. 罗格列酮对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs OPN mRNA 及蛋白表达的影响 OPN ß-actin *, p < 0.05 vs AGE-BSA 用1.0 µM的罗格列酮和100mg·L-1的AGE-BSA 共同干预VSMCs 24h，与AGE-BSA 组相比较，细胞OPN mRNA和蛋白表达水平明显降低 东南大学附属中大医院

  49. 罗格列酮对 AGE-BSA 诱导的 VSMCs TNF-α和IL-6 mRNA 及蛋白表达的影响 *, p < 0.01 vs BSA；＃, p < 0.05 vs AGE-BSA 用1.0 µM罗格列酮和100 mg·L-1的AGE-BSA共同干预VSMCs 细胞24h后，与AGE-BSA 组相比较，TNF-α及IL-6 mRNA和蛋白的表达水平均明显降低 东南大学附属中大医院

  50. CON 普通饲料喂养 VDN 6周钙化处理 高脂饲料喂养 DM 1 周糖尿病处理 DM+VDN 6周钙化处理+格列苯脲干预 GLB RSG 6 周钙化处理+罗格列酮干预 weeks of treatments 0 8 9 15 糖尿病钙化大鼠模型采用高脂饮食联合小剂量STZ腹腔注射，1周后予以维生素D3和尼古丁处理并随机分为：未治疗组 (DM+VDN, n=12)，RSG治疗组 (RSG, n=12) ，GLB治疗组(GLB, n=12)，于实验第15周末处死大鼠，取血并留取标本检测相关指标。同时设空白组、单纯糖尿病组和单纯血管钙化组作为对照。 东南大学附属中大医院

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