Роль ингибиторов янус-киназ (JAKs) в лечении пациентов с COVID-19

1. Роль ингибиторов янус-киназ (JAKs) в лечении пациентов с COVID-19 Врач-инфекционист УЗ «Городская клиническая инфекционная больница» г. Минска, к.м.н., доцент Соловей Н.В. 14.11.2021

2. Внимание! • материал предназначен исключительно для медицинских работников • ингибиторы янус-киназ – лекарственные средства, которые НЕ МОГУТ применяться без назначения врача и в амбулаторных условиях, учитывая потенциально серьезные побочные эффекты

3. • семейство внутриклеточных тирозинкиназ, которые передают индуцированные цитокинами сигналы через путь JAK-STAT • 4 вида молекул янус-киназ: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 • JAK1, JAK2, TYK2 экспрессируются в разных локусах, JAK3 – преимущественно на гематопоэтических клетках костного мозга • каждая молекула янус-киназы состоит из 4 доменов: • N-терминальный FERM домен • SH2 домен • псевдокиназный домен • домен, сходный с тирозинкиназой • активация цитокинового комплекса лиганд- рецептор приводит к фосфорилированию янус-киназ и активации молекул STAT (сигнальных белков и активаторов транскрипции): • семь видов STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6 • активированные янус-киназой STAT поступают в ядро клеток и индуцируют экспрессию генов, приводящих к усилению иммунного ответа Янус-киназы: общая характеристика Assadiasl S. et al. The Journal of Clinical Pharmacology 2021; 10:1274

4. К чему приводит блокада янус-киназ? • ингибирование JAK/STAT блокирует передачу сигналов цитокинами и ряд последующих событий (активацию моноцитов, секрецию антител, эритропоэз, продукцию острофазовых белков воспаления и др.) • цитокиновые рецепторы используют 2 из 4 видов янус-киназ; ингибирование одного или обоих мономеров янус-киназ достаточно для прерывания передачи сигнала с активированного цитокином рецептора • цитокины, на синтез которых в наибольшей степени влияют ингибиторы янус-киназ: ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-15, ИЛ-19, ИЛ-21, ИЛ-23, интерфероны I и II типов ИЛ-6, один из важнейших провоспалительных цитокинов в патогенезе COVID-19, после активации своего рецептора передает сигнал через комплекс JAK1, JAK2 и TYK2 Assadiasl S. et al. The Journal of Clinical Pharmacology 2021; 10:1274 Jorgensen S. et al. Pharmacotherapy 2020; 40:843 Gudu T. et al. Rheumatology (Oxford) 2021; 60:1585

5. Одна из важнейших конечных целей назначения ингибиторов янус-киназ при COVID-19 – блокировать блокироватьбольшинство большинство механизмов механизмов, , запускающих синдром синдромвысвобождения высвобождения цитокинов цитокинов! ! запускающих Zhang X. et al. International Immunopharmacology 2020; 86:106749

6. Ингибиторы янус-киназ, используемые в современной клинической практике ✓барицитиниб (ингибитор JAK1/JAK2) ✓руксолитиниб (ингибитор JAK1/JAK2) ✓тофацитиниб (ингибитор JAK3) ✓пефицитиниб (ингибитор JAK3) ✓оклацитиниб (ингибитор JAK1) ✓упадациниб (игибитор JAK1) ✓филготиниб (ингибитор JAK1, на стадии клинических исследований) ✓федратиниб (ингибитор JAK2) Assadiasl S. et al. The Journal of Clinical Pharmacology 2021; 10:1274

7. Барицитиниб: фармакология • обратимый конкурент аденозинтрифосфат-связывающего домена янус-киназы • в низких концентрациях селективно ингибирует JAK1 и JAK2, в высоких – также JAK3 и TYC2 • обладает хорошей внутриклеточной пенетрацией • применяется в таблетированной форме, биодоступность при пероральном приеме 80% • пиковые концентрации в плазме в течение 1 часа • еда не влияет на эффективность препарата, однако прием вместе с жирной пищей может замедлять процесс абсорбции • объем распределения 76 л, связь с белками плазмы 50% • метаболизируется цитохромом P450 3A4 • клиренс 8,9 л/мин, период полувыведения около 12 ч • метаболизируется и экскретируется печенью и почками Assadiasl S. et al. The Journal of Clinical Pharmacology 2021; 10:1274

8. Дозирование барицитиниба при нарушении почечной функции • расчетная СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2: барицитиниб 4 мг перорально 1 раз в день • расчетная СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2: барицитиниб 2 мг перорально 1 раз в день • расчетная СКФ от 15 до 30 мл/мин/ 1,73 м2: барицитиниб 1 мг перорально 1 раз в день • расчетная СКФ менее 15 мл/мин/ 1,73 м2: не рекомендован прием барицитиниба Дозирование барицитиниба при нарушении функции печени • легкое и умеренное нарушение функции: коррекции дозы не требуется • тяжелое нарушение: использование не рекомендуется https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/management/clinical-management/hospitalized-adults--therapeutic-management/

9. Клинические показания для назначения барицитиниба Assadiasl S. et al. The Journal of Clinical Pharmacology 2021; 10:1274

10. Двойной Двойной механизм действия барицитиниба при COVID-19 ПРОТИВОВИРУСНЫЙ: • нарушение клатрин-опосредованного вирусного эндоцитоза и уменьшение числа пораженных клеток (путем ингибирования AP-2 ассоциированной протеинкиназы 1 и циклин-G- ассоциированной киназы альвеолоцитов 2-го типа, задействованных в попадании SARS-CoV-2 в клетки) ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ • блокада гипервоспалительного иммунного ответа при COVID-19 индуцированном ОРДС • исследование in vitro клеток крови, полученных от пациентов с COVID-19, показало снижение синтеза ИФН-, ИЛ-17, ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-а и других провоспалительных цитокинов • модели на животных демонстрируют уменьшение повреждения легочной ткани, программируемой клеточной гибели нейтрофилов (НЕТоза), супрессию макрофагов, снижение рекрутмента нейтрофилов при сохранении вирус-специфического Т-клеточного ответа и сохраняющегося действия интерферона 1- го типа Jorgensen S. et al. Pharmacotherapy 2020; 40:843 Petrone L. et al. J Infect 2021;82:58 Praveen D. et al. Int J Antimicrob Agents 2020;55:105967 Favalli E. et al. Lancet Infect Dis 2020;20:1012 Richardson P. et al. Lancet 2020;395:e30 Hoang T. et al. Cell 2021;184:460

11. Что говорят клинические исследования?

12. Барицитиниб в сочетании с дексаметазоном vs монотерапии дексаметазоном при лечении тяжелого COVID-19 пневмонита • ретроспективное сравнительное исследование • пациенты с лабораторно подтвержденным COVID-19 пневмонитом • барицитиниб + дексаметазон (n = 123) vs монотерапии дексаметазоном (n = 74) • первичный исход – 30-дневная летальность: • 20,3% в группе дексаметазон + барицитиниб vs 40,5% в группе монотерапии дексаметазоном (p<0,05) • значимой разницы в частоте инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в двух группах не отмечено Perez-Alba E. et al. Journal of Microbiology, Immunology and Infection 2021; 54:787

13. Барицитиб значимо снижает риск смерти у пациентов пожилого возраста • ретроспективное когортное исследование с отбором подобной группы контроля по вероятности (propensity score matched) • госпитализированные пациенты со среднетяжелой и тяжелой пневмонией, разделенные по возрасту на две группы: • < 70 лет (86 получали барицитиниб, 86 стандартную терапию) • ≥ 70 лет (78 получали барицитиниб, 78 стандартную терапию) • первичная точка исхода – 30-дневная летальность (анализ Каплан- Майера и модель пропорциональных рисков Кокса) • назначение барицитиниба приводила к статистически значимому снижению 30-дневной летальности от любой причины на 48% у лиц 70 лет и старше и на 54% у лиц моложе 70 лет AbizandaP. Journal of the American Geriatrics Society 2021

14. Исследование ACTT-2: барицитиниб + ремдесивир при COVID-19 (1) • Точки исследования: • первичная – время до выздоровления (день 1-29) • вторичные – клинический статус по порядковой шкале к 15 дню • Двойное слепое РКИ • Критерии включения: • госпитализированные пациенты ≥ 18 лет • положительная ПЦР на РНК SARS-CoV-2 • наличие клинических проявлений и хотя бы 1 из следующих: инфильтраты при визуализации, SpO2≤94% на атмосферном воздухе, необходимость во вспомогательной респираторной поддержке кислородом, ИВЛ или ЭКМО Kalil A. et al. N Engl J Med 2021; 384:795

15. Исследование ACTT-2: барицитиниб + ремдесивир при COVID-19 (2) Вывод: барицитиниб + ремдесивир приводил к более быстрому выздоровлению пациентов с COVID-19 по сравнению с монотерапией ремдесивиром, особенно в подгруппе пациентов, нуждающихся в высоком потоке кислорода или неинвазивной ИВЛ Частота серьезных побочных эффектов в группе комбинированной терапии была значимо меньше, чем в группе монотерапии ремдесивиром (р=0,03)

16. Исследование COV-Barrier (1) • двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ 3-ей фазы, 101 стационар из 12 стран Европы, Азии, Северной и Южной Америки • взрослые пациенты, госпитализированные с COVID-19, с повышенными маркерами воспаления и нуждающиеся в респираторной поддержке, но не на инвазивной ИВЛ • барицитиниб 4 мг перорально до 14 дней + стандартная терапия (n=764) • плацебо + стандартная терапия (n=761) • первичная точка: прогрессия заболевания или неблагоприятный исход к 28 дню Marconi V. et al. Lancet Respir Med 2021

17. Исследование COV-Barrier (2) • 28-дневная летальность 8% в группе барицитиниба против 13% в группе плацебо (HR 0,57, 95% CI 0,41-0,78, р = 0,0018, относительное снижение летальности на 38,2%) • барицитиниб позволяет предотвратить 1 неблагоприятный исход на 20 назначений Marconi V. et al. Lancet Respir Med 2021

18. Исследование COV-Barrier: безопасность барицитиниба • частота серьезных нежелательных эффектов в группе барицитиниба была сопоставимой с группой плацебо (110/750, 15% и 135/752, 18%, соответственно) • аналогично в исследуемых группах статистически значимо не отличалась частота серьезных инфекций (9% vs 10%) и венозных тромбоэмболических событий (3% vs 3%) Marconi V. et al. Lancet Respir Med 2021

19. Тофацитиниб у пациентов, госпитализированных с COVID-19 пневмонией (1) • двойное слепое мультицентровое РКИ • 15 стационаров Бразилии, 289 пациентов с подтвержденным COVID-19 пневмонитом, рандомизированных 1:1 • тофациниб 10 мг каждые 12 ч до 14 дней или до выписки из стационара • плацебо каждые 12 ч до 14 дней или до выписки из стационара • 89,3% пациентов во время госпитализации получали терапию ГКС • первичный исход: смерть или дыхательная недостаточность к 28 дню • для оценки использовалась восьмиуровневая порядковая шкала

20. Тофацитиниб у пациентов, госпитализированных с COVID-19 пневмонией (2) • кумулятивная частота неблагоприятных исходов или дыхательной недостаточности к 28 дню 18,1% в группе тофацитиниба против 29,0% в группе плацебо (RR 0,63, 95% CI 0,41-0,97, р = 0,04) • смерть от любых причин к 28 дню: 2,8% в группе тофацитиниба против 5,5% в группе плацебо (HR 0,49, 95% CI 0,15-1,63) • серьезные побочные эффекты зафиксированы у 20 пациентов (14,1%) в группе тофацитиниба и у 17 пациентов (12,0%) в группе плацебо • вывод: тофацитиниб у пациентов, госпитализированных с COVID-19, статистически значимо уменьшает риск неблагоприятного исхода или дыхательной недостаточности к 28 дню болезни

21. Сочетание ГКС и ингибиторов янус-киназ может обладать эффектом синергизма для улучшения исходов COVID-19 StebbinJ. & Lauschke V. N Engl J Med 2021; 385: 463

22. • мета-анализ 14 исследований, 4363 пациента с СOVID-19 • назначение янус-киназ статистически значимо ассоциировано с: • увеличением частоты клинического выздоровления (RR 1,17, 95% CI 1,01-1,36, p = 0,040) • сокращением времени до клинического выздоровления (p<0,00001) • уменьшением риска клинического ухудшения (RR 0,66, 95% CI 0,48- 0,89, p = 0,008) • снижением риска неблагоприятного исхода (RR 0,52, 95% CI 0,36- 0,76, p = 0,0006)

23. Место барицитиниба в практических рекомендациях по лечению COVID-19 Национального института здоровья (NIH), США • Среди госпитализированных пациентов с гипоксемией, требующих вспомогательной респираторной поддержки, недостаточно доказательств, чтобы определить пациентов, которые будут иметь преимущества от назначения барицитиниба или тоцилизумаба в дополнение к дексаметазону (с или без ремдесивира). • Экспертная группа по лечению COVID-19 рекомендует или барицитиниб (BIIa) или тоцилизумаб (BIIa) в комбинации с дексаметазоном или дексаметазоном и ремдесивиром для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов на высокопоточной назальной оксигенации или неинвазивной ИВЛ, которые имеют признаки клинической прогрессии или повышенные маркеры воспаления • В редких ситуациях при невозможности назначения глюкокортикостероидов экспертная группа рекомендует использование барицитиниба в комбинации с ремдесивиром для лечения COVID-19 у госпитализированных не интубированных пациентов, требующих вспомогательной респираторной поддержки (BIIa) • Часть экспертов считают возможным назначать барицитиниб или тоцилизумаб пациентам, демонстрирующим признаки системного воспаления и быстро увеличивающуюся потребность в респираторной поддержке на терапии дексаметазоном, но которые еще не требуют неинвазивной ИВЛ или высокопоточной оксигенации https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/management/clinical-management/hospitalized-adults--therapeutic-management/

24. Показания для назначения барицитиниба согласно приказу МЗ РБ от 11.11.2021 № 1424 «Об утверждении Рекомендаций (временных) об организации оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19 + на фоне дексаметазона в дозе минимум 8 мг/сут (или эквивалентных доз других ГКС) + наличие повышенных маркеров воспаления (прогрессивный рост СРБ и/или фибриногена, и/или абсолютная лимфопения < 0,8X109/л) 5-20 л/мин при быстро увеличивающейся потребности в кислороде по причине, связанной с COVID-19 + наличие повышенных маркеров воспаления (прогрессивный рост СРБ и/или фибриногена, и/или абсолютная лимфопения < 0,8X109/л) + на фоне дексаметазона в дозе минимум 8 мг/сут (или эквивалентных доз других ГКС) высокопоточная оксигенация или неинвазивная ИВЛ при быстро увеличивающейся потребности в кислороде по причине, связанной с COVID-19 в течении 72 часов после госпитализации + на фоне дексаметазона в дозе минимум 8 мг/сут (или эквивалентных доз других ГКС) в течении 24 часов после поступления в ОРИТ ИВЛ или ЭКМО + отсутствие признаков бактериальной инфекции (общий критерий!)

25. Сочетание барицитиниба с другими ЛС согласно приказу МЗ РБ от 11.11.2021 № 1424 «Об утверждении Рекомендаций (временных) об организации оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19 • при невозможности одновременного применения глюкокортикостероидов с барицитинибом следует применять его сочетание с ремдесивиром • барицитиниб и тофациниб могут применяться в комбинации с ремдесивиром при наличии показаний для назначения последнего • ингибиторы янус-киназ НЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ в комбинации с ингибиторами рецептора ИЛ-6 и ингибиторами ИЛ-6 (тоцилизумабом, левилимабом, олокизумабом) • при наличии показаний для назначения барицитиниба и невозможностью его назначения (при его отсутствии) назначается тофацитиниб

26. Режимы дозирования ингибиторов янус-киназ • барицитиниб таблетки 4 мг 1 раз в сутки внутрь длительностью до 14 дней независимо от приема пищи • тофацитиниб таблетки по 10 мг 2 раза в сутки внутрь длительностью до 7-14 дней d’Ettorre G. et al. Frontiers in Medicine 2020; 7: article 389

27. Более высокие дозы барицитиниба могут быть более эффективными? • проспективное когортное исследование, Бангладеш • 238 пациентов с тяжелым COVID-19 пневмонитом: • 122 пациента – высокие дозы барицитиниба 8 мг/сут 14 дней • 116 пациентов – обычные дозы барицитиниба 4 мг/сут 14 дней • более высокая доза барицитиниба приводила к более ранней стабилизации респираторной функции, уменьшала необходимость в интенсивной терапии и снижала летальность без повышения частоты серьезных побочных эффектов Hasan M. et al. BMC Infectious Diseases 2021; 21:427

28. Противопоказания для назначения ингибиторов янус-киназ при инфекции COVID-19 • повышенная чувствительность • беременность и период грудного вскармливания • активные, хронические или рецидивирующие инфекции (включая туберкулез) • число нейтрофилов менее 0,5Х109/л • число лимфоцитов менее 0,2Х109/л для барицитиниба, 0,5Х109/л для тофацитиниба • снижение гемоглобина ниже 80 г/л • активная форма вирусного гепатита В и С • печеночная недостаточность тяжелой степени • тромбоз глубоких вен / ТЭЛА • почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 15 мл/мин для барицитиниба, < 40 мл/мин для тофацитиниба • одновременное применение живых вакцин • одновременное применение биологических препаратов (ингибиторы ФНО, антагонисты рецептора ИЛ-1 и ИЛ-6, моноклональные анти-CD20-антитела и др.) С осторожностью назначаются у пациентов старше 75 лет, лимфомой и другими злокачественными новообразованиями, факторами риска тромбоза глубоких вен / ТЭЛА, факторами риска перформации кишечника Приказ МЗ РБ от 11.11.2021 № 1424 «Об утверждении Рекомендаций (временных) об организации оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19»

29. Барицитиниб: побочные эффекты, наиболее часто регистрируемые при лечении пациентов с COVID-19 • >10%: • повышение АЛТ (≥3 ВГН) - 18%, повышение АСТ (≥3 ВГН) - 12% • 1% to 10%: • сердечно-сосудистые: тромбоз глубоких вен - 2%, ТЭЛА - 1%, венозный тромбоз - 3% • инфекция мочевыводящих путей - 1% • тромбоцитемия - 8% • повышение КФК в крови (>5 ВГН) - 4% • частота не определена: • инфекционные осложнения (включая серьезные инфекции) Барицитиниб обладает также рядом других побочных эффектов, риск которых зарегистрирован у пациентов с ревматоидным артритом при ДЛИТЕЛЬНОМ (месяцами) применении препарата https://www.uptodate.com/contents/baricitinib-drug-information#F51552217

30. Сочетание ремдесивира, барицитиниба и дексаметазона может сопровождаться кратковременной лейкопенией в первые дни лечения! Развивающаяся лейкоцитопения (преимущественно за счет нейтрофилов) имеет временный характер, быстро разрешается и не должна быть критерием отмены терапии барицитиниба! Tsuchiya K. et al. Respiratory Investigation 2021

31. Описания случаев, сообщающих о тяжелых побочных эффектах барицитиниба при терапии COVID-19 (1) Gatti M. et al. Pharmaceuticals 2021, 14, 738

32. Описания случаев, сообщающих о тяжелых побочных эффектах барицитиниба при терапии COVID-19 (2) Gatti M. et al. Pharmaceuticals 2021, 14, 738

33. Клинические и лабораторные параметры, на которые следует обращать внимание при терапии ингибиторами янус-киназ (экстраполяция рекомендаций по применению данной группы ЛС у пациентов с ревматоидным артритом) • креатинин сыворотки крови • абсолютное число лимфоцитов • абсолютное число нейтрофилов • гемоглобин • тромбоциты • билирубин, АЛТ и АСТ • креатинфосфокиназа • липопротеины низкой плотности и липопротеины высокой плотности (при длительном использовании препарата) • признаки инфекционных заболеваний • признаки тромбоэмболических событий Jorgensen S. et al. Pharmacotherapy 2020; 40:843

34. На заметку ✓ингибиторы янус-киназ, в частности, барицитиниб и тофацитиниб, демонстрируют улучшение исходов COVID-19 инфекции у госпитализированных пациентов с признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности и системного воспаления ✓данная группа ЛС у пациентов с COVID-19 должна назначаться совместно с глюкокортикостероидами и, при наличии показаний, с ремдесивиром (время – лимитирующий фактор для противовирусной терапии!) ✓в клинических исследованиях при COVID-19 ингибиторы янус-киназ не продемонстрировали существенного возрастания побочных эффектов по сравнению с плацебо при их использовании в виде коротких 7-14 дневных курсов; в то же время, учитывая потенциальные риски, необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг пациентов, получающих терапию ингибиторами янус-киназ ✓ингибиторы янус-киназ могут быть альтернативой блокаторам ИЛ-6 и его рецепторов, в том числе при ограниченной доступности последних в регионе

35. Новых Новых побед борьбе борьбе с с COVID COVID- -19 c новым новым оружием оружием! ! побед в в 19 c