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OBJECTIFS DE LA PRESENTATION. Aperu sur la RMF et sa prise en chargePratiques actuelles pour le diagnostic d'une RMFNouvelles mthodes: marqueurs protiques d'une RMFDosage immunologique AmniSure RMF. 2. APERCU SUR LA RMF. Une rupture prmature des membranes ftales (RPMF) est l'une de
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1. Une avançée dans le diagnostic d'une RMF (Rupture des membranes fœtales) 1
2. OBJECTIFS DE LA PRESENTATION Aperçu sur la RMF et sa prise en charge
Pratiques actuelles pour le diagnostic d'une RMF
Nouvelles méthodes : marqueurs protéiques d'une RMF
Dosage immunologique AmniSure RMF 2
3. APERCU SUR LA RMF Une rupture prématurée des membranes fœtales (RPMF) est l'une des principales causes d'accouchement prématuré et de complications néonatales nécessitant une admission en unité de soins intensifs néonatalogiques.
Risques des conséquences néonatales d'une RPMF :
Infection
Accouchement prématuré
Détresse fœtale
Prolapsus du cordon
Décollement prématuré du placenta
L'échec de l'identification d'une RPMF peut résulter en la non-mise en œuvre de mesures obstétriques salutaires.
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4. APERCU SUR LA RMF Dans la prise en charge d'une RPMF, le clinicien met en balance le risque de prolonger la gestation de la patiente et celui de graves complications maternelles et fœtales.
La prise en charge d'une RPMF peut inclure :
Repos au lit et repos pelvien : afin d'accroître la réaccumulation de liquide amniotique et d'éviter une infection
Induction du travail : afin de réduire le risque d'infection
Tocolytiques : une tocolyse préventive après une RPMF a prolongé la période de latence
Corticoïdes : afin de réduire un syndrome de détresse respiratoire
Antibiotiques : afin de prolonger la grossesse, de réduire une chorioamniotite, un sepsis néonatal, une endométrite post-partum et une hémorragie intraventriculaire
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5. APERCU SUR LA RMF 10% des femmes enceintes sont estimées à recevoir un diagnostic d’une RUPTURE PRÉMATURÉE DES MEMBRANES FŒTALES
Chiffre plus important encore, plus de 30% des femmes enceintes ont été examinées pour une RUPTURE DES MEMBRANES FŒTALES par un médécin dans une clinique.
UNE RUPTURE PRÉMATURÉE DES MEMBRANES FŒTALES est responsable pour 25 à 30% de naissances prématurées 5
6. APERCU SUR LA RMF
Un diagnostic de rupture prématurée des membranes fœtales est posé chez 10 % des femmes enceintes.
Fait plus important, 30 % des femmes enceintes sont examinées pour la recherche d'une RPMF dans le contexte clinique.
Une RPMF est responsable de 25-30 % de naissances prématurées. 6
7. APERCU SUR LA RMF Un diagnostic de RPMF 24 heures ou plus APRES sa survenue accroît les risques de morbidité et de mortalité prénatales.
Un diagnostic erroné et tardif de RPMF expose à deux facteurs indépendants de risque de complications pré et post-natales.
Conclusion : il existe un besoin de détection précise et en temps utile d'une RPMF.
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8. APERCU SUR LA RMF PROBLEMES NON RESOLUS EN MATIERE DE TEST DE DETECTION D'UNE RMF :
Test imprécis
Test difficile d'emploi
Test ne pouvant être prescrit pour réalisation à domicile
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9. PRATIQUES ACTUELLES Nitrazine (pH) Technique :
Le liquide amniotique est alcalin et, de ce fait, la nitrazine, qui est un indicateur de pH, prend une couleur bleue.
Performances :
Jusqu'à 17,4 % de résultats faussement positifs
12,9 % de résultats faussement négatifs
Sensibilité 90,7 %
Spécificité 77,2 %
Inconvénients :
Un examen avec spéculum est nécessaire afin de recueillir l'échantillon. Des résultats faussement positifs peuvent être dus aux facteurs suivants : cervicite, vaginite (vaginose bactérienne ou Trichomonas), urine alcaline, sang, sperme ou antiseptiques.
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10. PRATIQUES ACTUELLES Cristallisation en feuille de fougère (Ferning)
Technique :
Crystallisation du liquide amniotique séché est observé au microscope
Performances :
5-30 % de résultats faussement positifs
12,9 % de résultats faussement négatifs
Sensibilité : 51,4 % (pas de travail)
Spécificité : 70,8 % (pas de travail)
Inconvénients :
Un examen avec spéculum est nécessaire afin de recueillir l'échantillon. Nécessite un microscope. Des résultats faussement positifs peuvent résulter d'une contamination de la lame par des empreintes digitales ou par du sperme ou du mucus cervical. Un résultat faussement négatif peut être dû à un écouvillon sec, à une contamination par du sang et à un écoulement. Absence de personnel certifié disponible à la maternité afin d'interpréter les lames ou exigence du laboratoire demandant que les lames lui soient envoyées.
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11. PRATIQUES ACTUELLES Visualisation avec spéculum ( Pooling) Technique :
Visualisation d'une accumulation de liquide amniotique dans le cul de sac vaginal postérieur
Précision :
Subjectif
Inconvénients :
Un examen avec spéculum est nécessaire afin de visualiser l'accumulation. Subjectif. De l'urine, du sperme et d'autres liquides peuvent être facilement considérés par erreur comme du liquide amniotique, et réciproquement.
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12. PRATIQUES ACTUELLES Echographie (Ultrason) Technique :
L'échographie peut permettre la détection d'un oligo-hydramnios, suggérant une perte de liquide amniotique due à la rupture des membranes.
Performances :
N'est pas un examen fiable de dépistage si elle est utilisée seule. Uniquement utilisée afin de faciliter la confirmation du diagnostic.
Inconvénients :
Chronophage. Nécessite un équipement et une expertise. Ne peut détecter que des pertes importantes de liquide amniotique. Ne peut confirmer la cause des pertes. Les établissements de soins ne disposent pas tous d'un service d'échographie facilement accessible 24 h/24 et 7 jours/7.
12 False positive and false-negative results for ferning, 5.8% and 12.9% respectively, were noted by Friedman and McElin. Ferning has been associated with false positive results in 5-30% of patients, described secondary to contamination with fingerprints on a slide or contamination with semen and cervical mucus. False negatives (5%-10%) may be caused by dry swabs, contamination with blood and heavy discharge. The strength of the fern test to differentiate between amniotic and nonamniotic fluid in vaginal discharge was investigated in the laboring and nonlaboring patient with noted differences in sensitivity and specificity. Sensitivity and specificity in the laboring group were 98.0% and 88.0%. In the nonlaboring group, sensitivity and specificity were only 51.4% and 70.8%, respectively.
False positive and false-negative results for ferning, 5.8% and 12.9% respectively, were noted by Friedman and McElin. Ferning has been associated with false positive results in 5-30% of patients, described secondary to contamination with fingerprints on a slide or contamination with semen and cervical mucus. False negatives (5%-10%) may be caused by dry swabs, contamination with blood and heavy discharge. The strength of the fern test to differentiate between amniotic and nonamniotic fluid in vaginal discharge was investigated in the laboring and nonlaboring patient with noted differences in sensitivity and specificity. Sensitivity and specificity in the laboring group were 98.0% and 88.0%. In the nonlaboring group, sensitivity and specificity were only 51.4% and 70.8%, respectively.
13. PRATIQUES ACTUELLES Cristallisation en feuille de fougère (Amnio-infusion d’un colorant)
Technique :
Instillation de carmin d'indigo (indigotine) dilué dans la cavité amniotique et confirmation de la rupture des membranes par la visualisation de la présence du colorant dans le vagin (coloration d'un tampon) dans les 20-30 minutes
Performances :
“Référence absolue” pour le diagnostic d'une rupture des membranes
Inconvénients :
Précis, mais hautement invasif (il nécessite une amniocentèse). Coûteux. L'amniocentèse est associée à un risque pour la grossesse, dont saignement, infection, rupture iatrogène des membranes et interruption de la grossesse (environ un cas sur 270).
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14. PROBLEMES DES PROCEDURES ACTUELLEMENT PREVALENTES Les anciennes méthodes sont invasives ou imprécises, ou les deux (la plupart remontent aux années 1940).
Les cas infracliniques/silencieux de RPMF (~3 %) ne sont détectables par AUCUNE des méthodes prévalentes (à l'exception de l'instillation d'un colorant, qui est rarement effectuée).
Impose un important travail
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15. PROBLEMES DES PROCEDURES ACTUELLEMENT PREVALENTES “Les tests à la nitrazine et de cristallisation
(Ferning)se sont avérés très souvent imprécis, et
cette imprécision s'accroît progressivement si plus
d'une heure s'est écoulée depuis la rupture des
membranes. Les résultats ne sont plus fiables au
bout de 24 heures. En conclusion, en cas de RPMF
prolongée, ces tests ne donnent pas des
informations diagnostiques supérieures à celles
obtenues par une simple évaluation clinique.”
Gorodeski I.G, Haimovitz L., Bahari C.M., 1982, Journal Perinat. Med; 10 (6):286-92).
Des data plus récentes : Trovo S. et al. Minerva Ginecol. 1998 ; 50 (12) : 519 à 512. 15
16. RECHERCHE DE NOUVELLES METHODES Plusieurs protéines du liquide amniotique ont été découvertes depuis les années 1970 :
Alpha-1 microglobuline placentaire PAMG-1
Alpha-2 microglobuline placentaire PAMG-2
Alpha fœtoprotéine (AFP)
Prolactine (PL)
Protéine placentaire 12 (PP12, appelée par la suite IGFBP-1)
Fibronectine fœtale (FNF)
Autres protéines, moins pertinentes pour la rupture des membranes
La concentration d'un grand nombre de ces protéines est élevée dans le liquide amniotique et plus faible dans le sérum.
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17. RECHERCHE DE NOUVELLES METHODES OBJECTIF 1 : Identifier un antigène du liquide amniotique satisfaisant aux critères suivants :
Concentration très élevée dans le liquide amniotique
Concentration basale très basse dans les sécrétions cervicovaginales (quand les membranes fœtales sont intactes).
OBJECTIF 2 :
Développer des anticorps monoclonaux (ACM) spécifiques de l'antigène qui ne seront pas affectés par la présence d'urine, de sperme et d'autres contaminants.
OBJECTIF 3 :
Développer un dosage immunologique utilisant une réaction reposant sur des ACM spécifiques de l'antigène afin de diagnostiquer une RMF rapidement 17
18. RECHERCHE DE NOUVELLES MÉTHODES En sus de la PAMG-1, d'autres antigènes connus du liquide amniotique ont présenté :
Des concentrations voisines dans le liquide amniotique et les sécrétions vaginales
Des concentrations très variables en fonction des patientes et des tissus et liquides corporels.
En raison de ces limitations, le taux de faux résultats a été élevé avec les systèmes de test développés. Quand la concentration basale d'un antigène donné est élevée chez une patiente, le résultat peut être faussement positif même si les membranes fœtales sont intactes. Au contraire, le résultat peut être faussement négatif si la concentration basale de l’antigène est inhabituellement basse et si la RMF est discrète.
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19. RECHERCHE DE NOUVELLES MÉTHODES En raison des limitations mentionnées plus haut, la PAMG-2, l'AFP, la PL, la PP12 et la FNF, etc., semblent inadéquates pour le diagnostic d'une RMF.
Bien qu'étant un marqueur inadéquat d'une RMF, la fibronectine fœtale (FNF) s'est avérée associée à un décollement de la poche amniotique par rapport au col de l'utérus et est utilisée aujourd'hui afin de détecter un travail prématuré.
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20. PAMG-1 L'alpha-1 microglobuline placentaire (PAMG-1) est une protéine exprimée par les cellules de la partie déciduale du placenta. Elle a été découverte dans les années 1970 en Union Soviétique et est demeurée relativement inconnue pendant de nombreuses années.
Au cours de la grossesse, la PAMG-1 est sécrétée en importantes quantités dans le liquide amniotique.
La PAMG-1 a été sélectionnée à titre de marqueur d'une rupture des membranes fœtales en raison de ses caractéristiques particulières : concentration basale extrêmement basse dans les sécrétions cervicovaginales selon une mesure par une paire sélectionnée d'anticorps quand les membranes fœtales sont intactes.
Dosage AmniSure pour la détection de la PAMG-1
Dosage AmniSure pour la détection de la PAMG-1
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21. Le test AmniSure® AMNISURE® est un dosage immunochromatographique en
une seule étape.
Plusieurs anticorps monoclonaux sont utilisés par le test afin de détecter les marqueurs protéiques PAMG-1 du liquide amniotique.
AMNISURE® agit sur une large gamme de concentrations de la PAMG-1 dans les sécrétions vaginales (de 5 ng/ml à 100 mcg/ml).
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22. 22
23. Réalisation du test AmniSure Etape un : Ecouvillonnage vaginal (5-7 cm de profondeur)
Etape deux : Plonger l'écouvillon dans le flacon de solvant pendant une minute.
Etape trois : Plonger une bandelette réactive dans le flacon contenant la substance extraite de l'écouvillon par le solvant.
Etape quatre : Retirer la bandelette au bout d'environ 5 minutes et lire le résultat.
1 ligne dans la zone de test signifie absence de rupture.
2 lignes dans la zone de test signifient présence d'une rupture.
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24. Réalisation du test AmniSure 24
25. TEST AmniSure® L'utilisation du test par les infirmières et les sages-femmes ainsi que par les médecins est agréée par la FDA
Etude clinique multicentrique revue par pairs chez des patientes à 15-42 semaines d'aménorrhée
Cousins et coll., Am J Perinat, 2005
Résultats de l'étude :
Sensibilité : 99 %
Spécificité : 100 %
Valeur prédictive positive : 100 %
Valeur prédictive négative : 99 % 25
26. AmniSure® Etude de cas no 1 Localisation :
Université de Columbia, Service de gynéco/obstétrique
Date : début 2005
Patiente : Mme XXXX
Semaines
d'aménorrhée : 25 semaines
Une femme enceinte à 25 semaines d'aménorrhée se présente à la maternité de l'Hôpital de Columbia. Symptômes : contractions, accroissement des sécrétions vaginales, suspicion de rupture prématurée des membranes fœtales (RPMF).
La patiente est tout d'abord examinée par échographie et un oligo-hydramnios (faible quantité de liquide amniotique) est diagnostiqué. La méthode clinique standard à trois tests est alors réalisée : test à la nitrazine pH), cristallisation et visualisation avec spéculum( Ferning et Pooling). La nitrazine et la visualisation(Pooling) sont positives ce qui, avec l'échographie, facilite un diagnostic positif de RPMF. En raison de l'âge gestationnel précoce, une hospitalisation, une antibiothérapie, des tocolytiques et une corticothérapie sont envisagés, avec une induction ultérieure du travail.
Avant de continuer, le médecin réalise un test AmniSure® RMF chez la patiente. Le résultat de ce test est NEGATIF ! La divergence résultante entre la méthode diagnostique standard établie et la nouvelle technologie AmniSure amène le médecin à suggérer un examen par instillation amniotique de carmin d'indigo, qui donne des résultats de 100 %, mais qui est très invasif. La patiente accepte cet examen, dont le résultat est négatif, excluant \une RPMF !
Conclusion : AmniSure® a fait la preuve de son aptitude à permettre un diagnostic précis, non invasif et en temps utile dans un cas complexe de suspicion de RPMF, quand d'autres méthodes actuellement prévalentes avaient échoué. Cette aptitude peut permettre des économies significatives en termes d'hospitalisation inutile et d'administration de médicaments injustifiés et coûteux.
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27. AmniSure® Etude de cas no 2 Localisation : Centre Médical Wesley, KS.
Date : 3/7/06
Patiente : Mme XXXX
Semaines d'aménorrhée : 39 semaines
Une femme enceinte à 39 semaines d'aménorrhée se présente à la maternité du Centre Médical Wesley.Symptomes : contactions, accroissement des sécrétions vaginales, suspicion de rupture prématurée des membranes fœtales (RMF).
La patiente est tout d’abord examinée par échographie et présente un indice de liquide amniotique (AFI) de 12. Le test AmniSure est effectué et est POSITIF. On réalise alors la méthode clinique standard à trois tests : Test à la nitrazine (pH), cristallisation et visualisation avec spéculum. Les trois tests sont NEGATIFS ! Ils sont réeffectués : la nitrazine et positive mais la cristallisation et la visualisation sont négatives. L’AFI est encore de 12.
Sur la base de deux examens négatifs avec spéculum stérile (deux des trois tests sont négatifs), la patiente est renvoyée à son domicile. Elle revient pourtant à minuit, se plaignant encore d'un écoulement. A cpoint, une rupture macroscopique des membranes est évidemment diagnostiquée, et la patiente accouche à 8:00 le 3/8/06.
Conclusion : AmniSure a démontré son aptitude à permettre un diagnostic en temps utile ET précis dans un cas complexe de suspicion de RPMF, où les résultats d’autres méthodes actuellement prévalentes ont été divergents. Cette aptitude peut significativement améliorer le confort de la patiente et la gestion du risque, et permettre aux cliniciens d’épargner du temps et du travail.
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28. AmniSure® Etude de cas no 3 Localisation : Université de l'Utah, Service de Gynéco/obstétrique
Date : 1/11/2005
Patiente : Mme XXXX
Semaines d’aménorrhée : 39 semaines
Une femme enceinte à 39 semaines d'aménorrhée se présente à la maternité de l'Hôpital Universitaire de l'Utah. Symptomes : contractions, accroissement des sécrétions vaginales et suspicion de rupture prématurée des membranes fœtales (RPMF).
La patiente est d'abord examinée par échographie, qui détecte une faible quantité de liquide amniotique (AFI 7,8). La méthode clinique standard à 3 tests est alors réalisée : test à la nitrazine (pH), cristallisation et visualisation avec spéculum. Ces 3 tets sont négatifs, ce qui facilite l'exclusion d'un diagnostic de RPMF.
Avant de continuer, le médecin réalise le nouveau test AmniSure® RMF. Ce test est réalisé deux fois : la patiente l'effectue tout d’abord elle-même sans assistante puis le médecin recueille l'échantillon destiné au test. Dans les deux cas, le résultat es POSITIF !
L'examen standard au spéculum avec nitrazine, cristallisation et visualisation est réitéré et est à nouveau négatif. A ce point, la patiente est renvoyée chez elle sur la base du diagnostic obtenu par l'examen standard avec spéculum. Le lendemain, les écoulements persistent et la patiente consulte son médecin traitant. Le 3ème (!) examen avec spéculum est réalisé et une rupture macroscopique des membranes fœtales est finalement diagnostiquée. La patiente accouche le lendemain.
Conclusion : Les résultats des méthodes standard de diagnostic d'une RPMF ont été faussement négatifs. Le résultat d’AmniSure® a été authentiquement positif à deux reprises. Ce test a démontré son aptitude à permettre un diagnostic précis, non invasif et en temps utile dans un cas complexe de suspicion de RPMF. Cette aptitude peut permettre des économies significatives et une importante réduction des risques associés à un diagnostic faussement négatif.
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29. Inconvénients évitables du diagnostic d'une RMF : Le médecin doit affronter une multitude d'anciennes méthodes inadéquates.
La sécurité et la satisfaction de la patiente sont souvent compromises.
Coûts non justifiée de médicaments quand un diagnostic faussement positif de RMF est posé.
Coûts de complications potentiellement irréversibles quand un diagnostic faussement négatif de RMF est posé.
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30. Inconvénients évitables du diagnostic d'une RMF : Coûts en personnel, temps passé et matériel (spéculum, microscope, etc.)
Un test très coûteux à la fibronectine fœtale est souvent effectué par erreur chez une patiente chez laquelle une RMF est ultérieurement diagnostiquée.
Un diagnostic erroné de RMF a été une cause d'actions légales.
Transfert injustifié de la patiente
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31. Scénario idéal pour le diagnostic d'une RMF : Séparer les patientes en 2 catégories :
Celles qui présentent une rupture macroscopique des membranes et chez lesquelles ce diagnostic est évident.
Celles chez lesquelles une rupture est suspectée car n'étant pas macroscopique, ce qui nécessite une confirmation.
Dans le second groupe de patientes, poser le diagnostic avec UNE SEULE méthode rapide et fiable de détection d'une RMF : AmniSure.
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32. AmniSure® : Utilité « AmniSure® ne nécessite pas l’examen avec spéculum habituellement effectué pour la recherche d'une RMF, et peut être utilisé à titre de seul test couvrant la totalité du spectre des besoins diagnostiques, depuis les cas simples où un diagnostic de confirmation est nécessaire jusqu’aux cas les plus difficiles où aucune perte de liquide amniotique n'est évidente ou détectable par les méthodes standards (rupture infraclinique). »
*American Journal of Perinatology, June 2005. Larry Cousins et al. 32
