Dr. Frades Gallardo C Medico S. Medicina. H. San Pablo. Encargado Programa TBC IV región.

1. MULTIDROGORESISTENCIA Dr. Frades Gallardo C Medico S. Medicina. H. San Pablo. Encargado Programa TBC IV región.

2. Definición • Se define la MDR como la resistencia asociada al HIN y RMP a la que se le pueden agregar otras drogas. Historia • Se inicia la quimioterapia en Tuberculosis en la década de los 50, con el descubrimiento de la SM (1944). Primero, luego el HIN y RMP.(1952 y 1966)

3. Pero el uso indiscriminado de estos medicamentos durante este medio siglo ha llevado a una selección de cepas MDR que en la actualidad se estima en alrededor del 3%, y que los AT puede llegar a un 15%. Para el año 2007 la OMS estimó en 500.000 el número de pacientes MDR. En algunos lugares del mundo se han descrito pequeñas epidemias de MDR y se teme que sea un nuevo flagelo para la tuberculosis.

4. Objetivos de los programas antituberculosos • 1. Diagnosticar todos los tuberculosos bacilíferos (70-90 %) • 2. Curar todos los enfermos (85-95 %) • 3. Prevenir el desarrollo de Resistencia bacteriana (< 1 %)

5. Estrategias para prevenir la tuberculosis resistente • Tratamiento abreviado totalemente supervisado ( DOTS/TAES). • Identificar factores de riesgo para MDR: • Tratamientos previos. • Contacto con enfermos multiresistentes. • Inmigrantes. • Infectados VIH. • Drogadicto endovenoso. • Paciente en situación de calle.

6. Algunas definiciones • Resistencia Natural: Es la resistencia que existe en toda población bacilar importante en forma espontánea. • Resistencia Adquirida: Resistencia que aparece en enfermos AT. • Resistencia Primaria o Inicial: Resistencia que aparece en pacientes nunca AT, pero que han sido contagiados por pacientes con resistencia adquirida.

7. Resistencia Transicional: Es la resistencia que aparece en estudio de susceptibilidad al tercer o cuarto mes de tratamiento en cultivos aislados con escasas colonias. Se recomienda no hacer estudios de susceptibilidad a cultivos positivos con baja población bacilar. • Resistencia Cruzada: Se refiere a la resistencia que aparece frente a una droga nunca antes usada pero que tiene una similitud con otra previamente usada.

8. Ejemplo Diferentes RMP entre sí. Resistencia a quinolonas entre sí. Resistencia a aminoglicócidos. Tiacetazona con etionamida.

9. Clasificación de la Resistencia Bacteriana MDR: Resistencia asociada a HIN y RMP XMDR: Resistencia ampliada a HIN y RMP más aminoglicósidos o quinolona. XXMDR: Extremadamente o ampliamente resistente.

11. Frecuencia de mutantes por poblacion bacilar

12. Diagnóstico de Resistencia Bacteriana Se sospecha una MDR en : • Frente a un fracaso al tratamiento. • Frente a una recaída. • En ambos casos hacer una historia detallada de fármacos usados, tratando de encontrar una historia de monoterapia encubierta, ya sea en fase diaria o bisemanal.

13. Estudio de susceptibilidad Se solicitará este estudio en: • En todo paciente AT (recaídas, abandonos). • En todo paciente con fracaso bacteriológico. • En sospecha de contagio con bacilos MDR. • Cuando existe un brote de multidrogoresistencia.

14. En cultivos positivos al segundo mes de tratamiento. • En las tuberculosis asociadas a VIH. • En tuberculosis en inmigrantes. • Estudio y vigilancia epidemiológica de resistencia primaria.

15. Estudios de sensibilidad directos • Métodos fenotípicos • NitrateReductaseAssay ( NRA). • MicroscopicObservationDrugSusceptibility (MODS) • Métodos Genotípicos • Genotype MTBDR (genes rpoB y katG) • Genotype MTBDR plus (genes rpoB , katG y inhA) • Gen rpoB, la alteración de éste gen da resistencia a RMP. • Gen katG y gen inhA, dan resistencia a HIN.

16. INFORME DE SUSCEPTIBILIDAD

17. ¿Por qué fracasa el tratamiento? • Monoterapia encubierta • Tratamiento irregular • Dosis subóptimas • Abandonos reiterados de tratamientos • Omisión de uno o más drogas • Insuficiente número de fármacos activos • Toxicidad a las drogas • Resistencia primaria inicial • Mala absorción del medicamento

18. Clasificación de pacientes con probabilidad de multiresistencia I. Muy alta probabilidad. • Pacientes que han fracasado con dos esquemas de tratamiento basado en HIN y RMP. Enfermos crónicos. II. Alta probabilidad. • Exposición a caso TBC MDR. • Fracaso del esquema primario.

19. III. Intermedia a baja probabilidad. • Fracaso de tratamiento anti TBC en el sector privado. • Enfermos con BK (+) al segundo mes de tratamiento. • Recaídas y abandonos recuperados. • Contagios en instituciones con brotes o con alta prevalencia de TBC MDR. • Vivir en áreas con alta prevalencia de TBC MDR • Historia de uso de droga de pobre o desconocida calidad. • Enfermos tratados con malos programas nacionales o mal control de la tuberculosis. • Comorbilidades asociadas con mala absorción o diarrea. • Infección con VIH.

20. Magnitud del problema La OMS estimó que el año 2000 existían en el mundo 50.000.000 de personas infectadas por TBC MDR *Letonía 14.4% *Perú 2.5% *Estonía 10.2% *Chile <0.5% *India 13.3% *Uruguay <0.2% *China 11.3%

21. PRONOSTICO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE • 1. Resistente a H-S Curación >95 % • 2. Resistente a H-R (MDR-TB) Curación <50-70% • 3. XDR Curación <30 % • 4. XXDR Curación ?

22. Principios generales de retratamiento(Fracasos de tratamiento, resistentes y crónicos) Hospitalizar en un Centro Especializado Estudio de Sensibilidad a todas las drogas empleadas Indicar tratamiento diario y estrictamente supervisado (DOTS/TAES) Emplear 3 drogas nuevas o demostradamente sensibles

23. Principios generales de retratamiento(Fracasos de tratamiento, resistentes y crónicos) • Incluir inicialmente un inyectable (aminoglucósido ). • Prolongar tratamiento a 18 a 24 meses. • No agregar NUNCA un solo fármaco a un esquema ineficaz.

24. Tratamiento TBC - MDR La indicación del Esquema de Retratamiento de la TB-MDR y sus variaciones corresponde al Médico Neumólogo del Nivel Secundario y será ratificada por el Comité MDR del Nivel Central. Los controles de pacientes con MDR también serán responsabilidad del neumólogo de referencia del nivel secundario; se debe hacer una evaluación trimestral que debe incluir evolución baciloscópica, cultivos, peso, asistencia a tratamiento, evolución radiológica.

25. Seguimiento médico de caso MDR

26. Estudio de suceptibilidad

27. Esquema Normado de Retratamiento Debe ser utilizado sólo en aquellos casos en los que el estudio de susceptibilidad confirme que el paciente presenta una TB-MDR. Consiste en la asociación de tres fármacos de uso excepcional, no empleados en el esquema primario: kanamicina (K), etionamida (Et) y moxifloxacina (M), además de dos fármacos de primera línea para los cuales existe baja probabilidad de resistencia adquirida: etambutol (E) y pirazinamida (Z).

28. Esquema de Retratamiento Normado En pacientes de entre 45-65 Kg. K: 500 mg en mayores de 50 años

29. Fases y Duración La primera fase (KEtMEZ) deberá prolongarse hasta la negativización del cultivo en dos muestras mensuales consecutivas. La segunda fase del retratamiento consistirá en la administración diaria de Moxifloxacina, Etionamida, Etambutol y Pirazinamida (EtMEZ), en las mismas dosis, al menos por 12 meses una vez negativizado el cultivo. El control del tratamiento se debe realizar incluyendo una baciloscopía con cultivo, mensualmente, hasta el final del tratamiento.

30. Modificaciones del esquema de retratamiento En el caso que se requieran variaciones en el Esquema Normado de Retratamiento, se deben remitir todos los antecedentes del paciente para ser analizados por el Comité MDR del Nivel Central, el cual decidirá el esquema a seguir.