Kurt Jacobsohn e a emergência da Bioquímica em Portugal (1929-1979)

1. Kurt Jacobsohn e a emergência da Bioquímica em Portugal (1929-1979) Trajectos e reflexões no centenário do seu nascimento Isabel Amaral Departamento de Ciências Sociais Aplicadas Faculdade de Ciências e Tecnologia/UNL Quinta da Torre 2825-516 Caparica ima@fct.unl.pt

2. O conceito de Escola de Investigação • O estudo de escolas de investigação foi efectuado a partir da década de 70, por historiadores e sociólogos da ciência como forma de analisar a emergência de novas áreas disciplinares • Do conjunto de autores que definiram critérios e aplicaram este conceito, citam-se G. Geison e J. Fruton como autores de referência no âmbito da história da ciência: • “Small groups of mature scientists pursuing a reasonably coherent programme of research side-by-side with advanced students in the same institutional context engaging in direct, continuous social and intellectual interaction” (Geison, 1981) • “A colectivity of scientists that achieved sufficient recognition to conduct a independent research program..., have been composed of advanced predoctoral students, postdoctoral students, associates and guest, and technical assistants. Through their social and intellectual interaction with the leader have had the opportunity to learn laboratory techniques, to acquire theoretical knowledge and, by participating actively in the research program of the laboratory, to generate new scientific results and ideas” (Fruton, 1990)

3. A escola de investigação de Kurt Jacobsohn • O Líder – elementos biográficos • Os seguidores • Os espaços laboratoriais • O programa de investigação • Reconhecimento internacional • Impacto na FCUL e no IGC • Reflexões Finais • Links úteis

4. O Lider - Kurt Jacobsohn (1904-1991) • Ascendência Judaica. • Licenciatura em Química, Universidade de Berlim, 1926 • Assistente de Carl Neuberg no Kaiser Wilhelm Institut für Biochemie, 1925 • Director da Secção de Química Biológica no IRC desde 1929 • Iniciou-se em estudos de síntese orgânica mas rapidamente se escolheu a enzimologia como área priveligiada de investigação • O grupo de investigação que reuniu tinha inicialmente 4 médicos da FML; a partir de 1939 contou com a colaboração de alguns colegas da FCUL; na década de 50 alargou-se a alguns alunos e assistentes do departamento de química da FCUL • O grupo nunca teve mais de 7 membros mas alguns deles permaneceram algumas décadas a trabalhar lado a lado com o líder não evidenciando por isso qualquer ambição de independência científica

5. Kurt Jacobsohn - breves elementos biográficosO Instituto Rocha Cabral • Enquanto membro do corpo científico do IRC viu a sua investigação condicionada pela situação financeira deste instituto desde a sua formação. • O IRC criado por vontade testamentária de Bento da Rocha Cabral tinha como principal fonte de rendimento e sustentação, alguns títulos na bolsa do Brasil, país onde Rocha Cabral viveu. • 1925-1937 (crise brasileira de 30) • 1939-1945 ( as consequências da guerra – isolamento do mundo que se traduziu na incapacidade de reparar ou adquirir novos equipamentos laboratoriais, de promover o intercâmbio científico e de fazer face às exigências básicas da comunidade intelectual do instituto)

6. Kurt Jacobsohn - breves elementos biográficosO Instituto Rocha Cabral • > 1952 (alunos da FCUL – face à situação de penúria em que o IRC vivia, e à necessidade de desenvolver a investigação, a direcção pediu apoio financeiro à FCG para modernizar o equipamento laboratorial e sustentar a investigação no grupo de Kurt Jacobsohn • A FCG financiou a investigação entre 1958 e 1953 ao mesmo tempo que criou condições para ela própria criar um Instituto de Ciência a partir de um grupo de microbiologia que incluia Nicolau van Uden e Isabel Spencer que utilzou as instalações do IRC • De 1963 a 1974 o IRC foi perdendo capacidade de financiar a investigação. Com a criação do Instituto Gulbenkian de Ciência a FCG deixou de patrocianr o IRC; com as nacionalizações do pós 25 de Abril o IRC viu-se obrigada a deixar de ter investigação própria • 1976 – Kurt Jacobshon acede inserir o seu grupo de investigação num dos centros de investigação do INIC, o Centro de Estudos de Bioquímica e Fisiologia Animal da Universidade de Lisboa, que deu assim continuidade à investigação bioquímica

7. Kurt Jacobsohn - Actividade Pedagógica • Em 1935, nacionalidade portuguesa , equivalência de doutoramento pela UL • Foi convidado por Pereira Forjaz para exercer a docência de química na FCUL • Curso Teórico de Noções Gerais de Química-Física (1936-1942) • Curso de Análise Química (1942-1947) e Química Orgânica (1942) • Curso de Química Médica (1948-1954) • Cátedra de Química Orgânica ,1955 • Jubilação, 1974 • Autor e co-autor de alguns manuais de ensino • Química Geral, 1936, 1942 • Química Orgânica, 1938 • Introdução à Química Orgânica, 1944, 1951 • Introdução à Química-Física , 1946, 1955 • Lições de Bioquímica Orgânica , 1953

8. Kurt Jacobsohn - breves elementos biográficos • Cargos públicos: • Secretário da FCUL, 1956 • Bibliotecário,1962-1964 • Vice-Reitor da UL, 1966-1974 • Vice-Director do IRC, 1958 • Delegado da Junta de Energia Nuclear, promotor de reuniões científicas no âmbito da utilização de radioisótopos em mecanismos biológicos • Secretário-Geral do Centro de Estudos de Bioquímica e Fisiologia Animal da UL, 1977 • Prémios • Grã-Cruz da Ordem de Mérito da República Federal da Alemanha

9. Kurt Jacobsohn Sociedades Científicas • Sociedades Científicas • Société de Chimie Biologique de Paris (membro) • Sociedade Portuguesa de de Química e Física (presidente e secretário-geral) • Sociedade Portuguesa de Biologia (secretário) • Director dos Archives Portugaises des Sciences Biologiques • Sociedade Portuguesa de Bioquímica (não houve envolvimento directo mas quando a responsabilidade da SPB deixou de estar sob alçada da Medicina, em 1974, Deodata de Azevedo assumiu funções como secretária da SPB)

10. Kurt Jacobsohn Periódicos Científicos • Editor da Enzymologia (países de língua portuguesa e espanhola), Carl Oppenheimer • Consultor Científico, Archives of Biochemistry • Colaborador regular de alguns periódicos: • Vitamine, Fermente, Hormone, Emil Abderhalden • Experimental Medicine and Surgery, Bruno Kisch • Biological Abstracts, onde divulgou, a convite da Universidade da Pensilvânia, os trabalhos dos bioquímicos portugueses, a partir de 1949

11. Jacobsohn – Publicações Científicas

12. Kurt Jacobsohn Produção Científica Dos cerca de 300 trabalhos que publicou, 240 foram artigos científicos, e destes, 48% foram publicados em periódicos estrangeiros da especialidade

13. Kurt Jacobsohn Retrato Na comemoração dos 25 anos do Instituto Rocha Cabral, em 1947 Da esquerda para a direita, Kurt Jacobsohn, Joaquim Fontes, Liesel Jacobsohn, Ferreira de Mira, Moniz Pereira e Deodata de Azevedo

14. Kurt JacobsohnRetrato • O Sr. Dr. K. P. Jacobsohn exerceu a sua actividade neste instituto desde 1925 a 1929... além da sua actividade científica, soube ensinar estrangeiros e investigadores mais novos, mostrando qualidades pedagógicas excelentes. Saiu deste Instituto, em virtude de ir exercer uma função honrosa no Instituto de Investigação Científica Rocha Cabral, em Lisboa. Pelas altas qualidades do seu carácter, pela sua boa vontade e camaradagem, o Sr. Dr. Jacobsohn grangeou a amizade que todos que lamentam a sua saída e desejam... um bom êxito do seu trabalho no estrangeiro. ( Carta de despdida do KWIB por Carl Neuberg em1929) • Vão-se cumprindo os ritmos biológicos duma vida humana que não pode parar, nem sequer abrandar, sob pena de comprometer o mecanismo maravilhoso que ela representa… não ignoramos o prejuízo que daí adviria, tanto para o Instituto como para a irrequietude do espírito, habituado desde sempre a um ritmo que não aceita pausas. (Cruz, J. M., Homenagem a Kurt Jacobsohn, Lisboa, Instituto Rocha Cabral, 1979, p.3.)

15. Discípulos e Colaboradores Área de Investigação Tempo passado no laboratório Resultados científicos Teses, Monografias e material Didáctico Publicações Discípulos Estatuto Em nome individual Com o lider Com outros colegas Soc. Port. Sciencias Naturais (1907) Soc. Port. Biologia (1920) Soc. Chimie Biologique de Paris Soc. Port. Física e Química Soc. Port. Bioquímica Outras Sociedades Membros da Escola Identificação por ordem cronológica Envolvimento dos discípulos em instituições e sociedades científicas

16. Discípulos e Colaboradores Cargos Públicos Prémios de Carreira Discípulos Editorial Status Bull. Soc. Port. Sciences Naturelles Archives Portugaises des Sciences Biologiques Travaux de Laboratoire, Biological Actualities Revista Portuguesa de Química Arquivos Portugueses de Bioquímica Outras publicações Membros da Escola de Kurt Jacobsohn Envolvimento dos discípulos em actividades editoriais Percursos Profissionais

17. Membros da Escola • Discípulos, colaboradores e investigadores do IRC (18/6/5) • Discípulos • Núcleo Duro (6) • Núcleo Satélite Principal (5) • Núcleo Satélite Secundário (7)

18. A dispersão científica dos membros do grupo

19. Membros do grupo

20. O Instituto Rocha Cabral O Instituto Rocha Cabral foi criado em 1922 por vontade testamentária de Bento da Rocha Cabral, no edifício que tinha sido sua residência. Após adapatações logísticas e jurídicas efectuadas pelo seu primeiro director, Ferreira de Mira, o instituto começou a funcionar como centro de investigação a partir de 1925

21. Os Laboratórios no Instituto Rocha Cabral • Vários espaços no IRC que foram sendo sucessivamente conquistados à investigação das outras secções de investigação do instituto Um dos laboratórios de investigação no IRC. Fotografia datada da década de 40. Sala de ...

23. Os laboratóriosO financiamento da investigação • IRC • FCG (1958-1966) • INIC (1976) Laboratório Deodata de Azevedo inaugurado a ... . Na fotografia são visiveis, .... E Deodata de Azevedo Fotografia do gabinete de Kurt Jacobsohn datada de 1998

24. Programa de Investigação • O programa de investigação tinha três vertentes de abordagem: • Estudos de síntese química, de diferentes compostos intervenientes em reacções catalisadas por enzimas • Análise estrutural e o estudo cinético de diversos enzimas pouco estudados na época • Estudo do metabolismo celular, em particular do metabolismo lipídico, procurando justificar o modo de acção dos enzimas, do ponto de vista da regulação metabólica • Técnicas especifícas de doseamento de diferentes macromoléculas biológicas, algumas delas desenvolvidas pela própria “escola”, outras optimizadas. • Polarimetria, fluorimetria, dispersão óptica rotatória, espectropolarimetria e aplicação de radioisótopos

25. O Programa de Investigação • Enzimologia (1929) • Alcenoicases • fumarico-hidratase (fumarase) • fumarico-amoniacase (aspartase) e as aconitases • Esterases (colinesterase) • Tiaminase • Fosfatase • Urease, • Glicerofosfatase • Tirosinase • Ensaios de actividade enzimática de alguns enzimas em condições fisiológicas e patológicas (doença, lesões operatórias) • Interpretação do mecanismo da acção exercida pelos agentes bacteriostáticos e de outros medicamentos sobre o metabolismo fermentativo • Metabolismo lipídico (1949, 1962-)

26. Enzimologia • Fumarase • O enzima fumarase foi descobeto em 1919 por Einbeck e em 1921, Battelli e Stern demonstraram a sua existência, classificando-o como um enzima que catalisa a hidratação do ácido fumárico mediante a formação de ácido málico levógiro (l-malato) • Entre 1931 e 1937, a “escola” confirmou a existência deste equilíbrio, e o enzima incluiu-se noutro grupo enzimático passsando a designar-se por fumárico-hidratase. • Este resultado surgiu na sequência de vários estudos realizados no Instituto nos quais foram encontradas várias fumarases e poucas hidratases, e pelos conhecimentos que existiam na época sobre a importância do ciclo degradativo dos glúcidos • Havia assim todo o interesse em alterar a nomenclatura enzimática, colocando a fumarase no grupo das alcenoicases, à semelhança da aspartase. A proposta foi internacionalmente aceite. Para além disso, a “escola” confirmou a existência da reacção reversível

27. Enzimologia • Aspartase • A Aspartase foi descoberta em 1926 por Quastel e Woolf numa preparação de E. Colie e em várias bactérias e microorganismos, assim como nalgumas células vegetais. • A “escola” desde 1936 realizou estudos análogos sobre o equilíbrio biocatalítico com os sistemas da aspartase e das aconitases em simultâneo com os da fumarase, levando-a a propor que o enzima que catalisava a reacção de transformação do ácido fumárico em ácido l-aspártico era do mesmo tipo da fumarase. • Actualmente o enzima está incluído no grupo das liases, l-aspartato amónia-liase, (EC 4.3.1.1).e aspartase é uma designação não recomendada.

28. Enzimologia • Aconitases • Em 1937 Martius e Knoop assumiam que a fumarase seria o enzima actuante sobre o ácido cis-aconítico • A partir de 1938 a “escola” de Jacobsohn envolveu-se nesta problemática parecendo-lhe pouco provável que esta hipótese estivesse correcta, dada a alta especificidade deste enzima comprovada anteriormente por esta “escola” e por outros grupos de investigação. • Mostraram a existência de uma aconitase específica que fazia hidratação do ácido cis-aconítico em ácido cítrico e propuseram a existência de duas aconitases diferentes, as aconitases  e , que hidratam o ácido cis-aconítico, com formação, respectivamente do ácido isocítrico e cítrico. • Estes resultados foram demonstrados por Martius no mesmo ano (1940) de forma independente.

29. Enzimologia • Aconitases • À semelhança da aspartase e da fumarase, as aconitases deveriam ter uma constituição holoproteica • Estes trabalhos contribuiram de alguma forma para reforçar algumas ideias sobre reacções parciais envolvidas no ciclo dos ácidos tricarboxílicos proposto por Krebs em 1936. • Conduziram a “escola” ao estabelecimento de novos pressupostos sobre o mecanismo da biocatálise em geral. • Polonowski, M., Biochimie Médicale, (Masson et Cie, Paris, 1947), pp.447.

30. Enzimologia - Colinesterase e Tiaminase • Sistemas enzimáticos que actuavam sobre o metabolismo da vitamina B1 (pouco conhecidos na época) • A escola utilizou a mesma estratégia dos enzimas anteriormente referidos mas não obteve o mesmo sucesso. • Anteriormente a escola de Marck Athias através de Moniz de Bettencourt e seus colaboradores, tinha apenas estudado o fenómeno do ponto de vista fisiológico. • A “escola” de Kurt Jacobsohn propôs-se estudar a acção da aneurina sobre a hidrólise da acetilcolina, in vitro e supôs existir um equilíbrio variável entre a colina, a aneurina e os seus derivados acetilados, a acetilcolina e a acetilaneurina.

31. Enzimologia - Colinesterase • Actualmente atribui-se a designação trivial de colinesterase à acilcolina hidrolase (EC 3.1.1.8). • Este enzima não é a verdadeira colinesterase: fazia parte do grupo das pseudo-colinesterases, designação actualmente abandonada. • O enzima que a “escola” procurava, a verdadeira “colinesterase,” (EC. 3.1.1.7), ou seja, o acetilcolina esterase, é o enzima actualmente conhecido como sendo uma transferase, o acetilcolina transferase (EC. 2.3.1.6),o enzima responsável pela acetilação da colina. • A “escola” dedicou-se ao estudo enzimático deste enzima estabelecendo algumas das suas propriedades específicas no que diz respeito à inibição e à competição de vários substratos pelo centro activo e interpretou a sua acção do ponto de vista da bioquímica comparada, atribuindo ao enzima funções biocatalíticas mais amplas, para além de tecer considerações a respeito da catálise mista.

32. Enzimologia - Tiaminase • Se no caso da acetilcolinesterase, a hidrólise da acetilcolina era contrabalançada pela sua síntese catalisada por outro enzima específico, devia admitir-se a existência de um equilíbrio dinâmico análogo no que respeita à hidrólise da tiamina, nos organismos vivos. • Nesta época, Kurt Jacobsohn embora considerasse a colina acetiltransferase como enzima hidrolítico, já deveria ter a ideia de que existiria uma reacção de possível acetilação, que não envolveria este enzima.

33. Enzimologia - Tiaminase • Actualmente conhecem-se também duas tiaminases, a tiaminase I (EC. 2.5.1.2) e a tiaminase II (EC. 3.5.99.2). • A primeira está incluída no grupo transferases (das alquil), e catalisa uma reacção de tranferência do grupo metilo da tiamina para a primidina; a última, está incluida no grupo das hidrolases —actuando nas ligações ester,— e seria, provavelmente, o enzima que a “escola” procurava.

34. Enzimologia -Tiaminase • A existência deste enzima conduziu à hipótese de algumas avitaminoses, anteriormente atribuídas a fenómenos de carência, poderem talvez ser atribuídas à existência de um enzima presente nos alimentos, que inactivasse a tiamina. • Foi esta a hipótese perseguida pela “escola” de Kurt Jacobsohn, realizando estudos sistemáticos sobre a difusão do sistema catalítico, sobre o mecanismo que inactiva a vitamina B1 e sobre a resistência do biocatalisador a várias substâncias tóxicas, a antibióticos e à “água pesada.”

35. Enzimologia -Tiaminase • A escola estudou as propriedades específicas deste sistema enzimático, e interpretou a sua acção do ponto de vista da bioquímica comparada, atribuindo a este enzima, funções biocatalíticas mais amplas. • As avitaminoses não se deveriam atribuir apenas a carências alimentares, mas também à possibilidade do enzima poder “bloquear a actividade vitamínica,” no organismo vivo. • Sobre esta influência mútua entre biocatalisadores, vários estudos foram realizados no laboratório da “escola”. Efectuaram-se ensaios que pretendiam estudar a influência que vários enzimas teriam sobre vitaminas e hormonas, verificando-se situações de sinergia ou de antagonismo • Vitaminas hidrossolúveis de oxi-redução • Insulina • Estrogéneos sintéticos • Além destes estudos enzimáticos conduzidos in vitro, foram também efectuados estudos in vivo • placenta humana • outros órgãos e organismos caracterizados por condições fisiológicas particulares.

36. A equipa e o Programa de investigação em enzimologia

37. O reconhecimento Internacional • Euler, H. v.; Franke, W.; Nilson, R.; Zeile, K., Die Katalasen und Die Enzyme der Oxydation und Reduktion, (München, Verlag von J. F. Bergmann, 1934)

38. O reconhecimento Internacional • Oppenheimer, C., Die Fermente und ihre Wirkungen, (Haag, Verlag, 1936), Sup. I

39. Metabolismo Lipídico • Os estudos realizados pela “escola” de Kurt Jacobsohn, baseiam-se no conhecimento existente do metabolismo lipídico da época e datam de 1949. • “escola” apenas se circunscreveu à análise do processo de “fermentação” de ácidos gordos insaturados, à semelhança do que se tinha efectuado sobre as hidratases e as fumarases anteriormente referidas. • Definiram assim o grupo de enzimas que actuava sobre as ligações duplas, como alcenoicases e estabeleceram um protocolo de caracterização dos parâmetros cinéticos que envolviam o equilíbrio das reacções por elas catalisadas: a temperatura, o estado coloidal das preparações, etc. • A partir destes estudos a “escola” passou a estudar sistematicamente a partir de 1962, a influência exercida por vários iões em várias vias da lipogénese lipídica e outras vias relacionadas, com o objectivo de obter um maior conhecimento acerca dos mecanismos regulatórios nos quais estes iões podiam influenciar o metabolismo lipídico. • Jacobsohn, K., Azevedo, M. D., “Sur la Fermentation des Acides Gras Insaturés,” Archives Portugaises des Sciences Biologiques, 10, (1949), 86-88.

40. Metabolismo Lipídico • Estudo da influência de vários iões marcados radioactivamente • Era objectivo da “escola”, analisar os aspectos relativos às alterações provocadas por alguns iões no metabolismo lipídico (ácidos gordos, triacilgliceróis, fosfolípidos, colesterol e acetoacetato • halogéneo-flúor, cloro, bromo e iodo • ião amónio • alguns metais alcalinos como o lítio, o sódio, o potássio, o rubídio, e o césio

41. Metabolismo Lipídico • Esta linha de investigação não teve o mesmo impacto que a linha de investigação em enzimologia por dois motivos essenciais: • Renato Leal falece em 1977 e não teve possibilidade de dirigir os trabalhos de investigação que tinha iniciado em 1962 • Kurt Jacobsohn já estava um pouco desligado do grupo de investigação pois estava a 2 anos da reforma

42. Seguidores de K. Jacobsohn na Faculdade de Ciências

43. Impacto da investigação do IRC, no IGC • O Instituto Rocha Cabral acolheu a investigação inicial realizada no âmbito da microbiologia por investigadores que a partir de 1964, vieram a integrar o Instituto Gulbenkian de Ciência • Nicolau van Uden • Isabel Spencer • outros • O intstituto serviu de estímulo à criação de um instituto de investigação próprio (IGC), em 1966 e de um grupo de investigação em Biologia liderado por N. Van Uden e I. Spencer, em 1967

44. Algumas Reflexões • Kurt Jacobsohn assinou a primeira página da história da bioquímica em Portugal • Fê-lo inaugurando uma tradição científica proveniente de um dos principais centros de investigação de bioquímica do mundo que foi pioneiro na emancipação da bioquímica na alvorada do séc. XX • Deu continuidade às preocupações da época no âmbito do metabolismo e especializou-se em enzimologia criando um programa de investigação inovador e catalisador de seguidores para a edificação de uma escola de investigação • Estabeleceu um programa coerente de investigação • Controlou alguns canais de difusão • Fez discípulos; deixou seguidores • Projectou a ciência portuguesa no mundo

45. Algumas reflexões • A escola foi bem sucedida durante cerca de duas décadas; a partir de então foi sucessivamente perdendo capacidade de concorrer a nível internacional e foi-se fachando em si mesma • Em 1979, quando deixou o grupo, apenas tinha 2 continuadores (M. Deodata e R. Pinto) • No âmbito pedagógico não conseguiu impôr a bioquímica na FCUL, não obstante o reconhecimento científico que Kurt Jacobsohn e o seu grupo de investigação tinham conquistado. • Tudo indica que esta instituição não terá compreendido as vantagens que poderiam advir da presença de um cientista com créditos firmados internacionalmente, na área da enzimologia. • Só muito tardiamente Jacobsohn pôde ensinar bioquímica na FCUL • em 1964, a licenciatura em química passou a contemplar a especialização em bioquímica • e, apenas em 1982 foi criada a licenciatura

46. Finalmente... • O facto de Kurt Jacobsohn ter tido uma formação especializada no estrangeiro foi crucial para uma alteração das práticas científicas vigentes nas instituições portuguesas por onde passou. Foi essa formação que lhe permitiu introduzir em Portugal novas concepções da organização da investigação e metodologias de abordagem da bioquímica, interpretadas e apropriadas localmente, de acordo com as características e as limitações do meio científico nacional. • As dificuldades financeiras que a escola sentiu ao longo de 50 anos foram determinantes para uma ténue continuidade da excelência que grangeou durante os primeiros 20 anos • O conservadorismo da FCUL foi limitante para que Kurt Jacobsohn conseguisse impôr aos seus pares a sua ambição: a de criar uma nova área científica numa articulação perfeita entre a investigação e o ensino