Diagnostic biologique des hépatites virales B et C au cours des hémopathies malignes

1. Diagnostic biologique des hépatites virales B et C au cours des hémopathies malignes Dr O. BAHRI Institut Pasteur de Tunis 10èmes Journées Nationales d’Hématologie – Nov 2009

2. Introduction • Hépatites virales B et C – hémopathie maligne • Réactivations fréquentes (VHB+++) • Contamination virale possible par autres modes de transmission • Fréquence+++ des formes sévères • Evolution rapide de l’infection • Importance du dépistage et diagnostic précoce • Nécessité d’un traitement antiviral • Piège diagnostique pour certaines formes atypiques

3. Chen et al. Ann. Hematol; 2007 Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les cas d’hémopathies malignes • Fréquence élevée de l’infection par VHB et VHC • Variabilité en fonction de l’endémicité virale

4. Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les cas d’hémopathies malignes Takai et al. Eur. J Hematol; 2005. 74: 158 – 165

5. Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les cas d’hémopathies malignes Etude Tunisienne – de Février à Octobre 2009

6. Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les cas d’hémopathies malignes • Fréquence de l’infection à VHC plus fréquente en cas d’hémopathie maligne • Antécédents de transfusion chez 4 cas sur 6 positifs en anti-VHC Etude Tunisienne – de Février à Octobre 2009

7. VHB et hémopathies malignes • Risque de réactivation du VHB = 20 à 60% en cas d’AgHBs (+) • Définition d’une réactivation du VHB: • Apparition de l’ADN viral au niveau sérique • Augmentation de la charge virale d’au moins 1log • Augmentation des transaminases sur 2 prélèvements de suite (> 3 fois) Liang R. Blood; 2009, 113: 3147 – 3153

8. VHB et hémopathies malignes Lalazar et al. British J. Haematology; 2007, 136: 699 – 712

9. Réactivation du VHB > 40% des cas VHB et hémopathies malignes Facteurs de risque de la réactivation du VHB 1- Type d’hémopathie maligne Lalazar et al. British J. Haematology; 2007, 136: 699 – 712

10. VHB et hémopathies malignes Facteurs de risque de la réactivation du VHB 2- Type de traitement utilisé • Risque élevé en cas de traitement par: • Corticostéroïdes 73% vs 38% (Cheng et al. Hepatology 2003) • Anthracyclines (Hsu et al. Antican Res 2004) • Anti-CD20 39% (Aksoy et al. Leuk Lymphoma 2007) • Anti- CD52 (Elter et al. Ann Hematol 2009) Réactivation VHB possible 16sem après début CT [4-36sem]

11. VHB et hémopathies malignes Facteurs de risque de la réactivation du VHB 3- Autres facteurs de risque • Risque élevé en cas de: • Charge virale élevée avant chimiothérapie • (> 105copies/ml) • Profil AgHBe (+) • Sexe masculin • Age jeune

12. VHC et hémopathies malignes Réactivation du VHC possible (< VHB) de 4% à 20% selon les études Dizdar et al. Eur J. Haematol; 2008, 80: 381 – 385

13. VHC et hémopathies malignes Mécanisme de la réactivation du VHC • 2 à 4 sem après arrêt de la chimiothérapie • Mécanisme peu connu • Réplication virale élevée sous chimiothérapie? • Nombre élevé d’hépatocytes infectés?

14. VHC et hémopathies malignes Facteurs de risque de la réactivation du VHC • Traitement à base d’anti-CD20 • Corticostéroïdes • Co-infection VHC/VHB • Hépatite active avant début du traitement Didzar et al. Eur J. Haematol; 2008, 80: 381 – 385

15. Diagnostic de l’hépatite virale B

16. Le virus de l’hépatite B (VHB) AgHBs AgHBc AgHBe Anti-HBs Anti-HBc Anti-HBe

17.  Infection en cours  Contact avec le VHB • Hépatite aiguë (+ si réactivation virale) • Guérison de l’infection (vaccination)  Réplication virale (en cas de virus sauvage!!!)  Arrêt de la réplication virale  Réplication virale • AgHBs • IgG anti-HBc • IgM anti-HBc • Anti-HBs • AgHBe • Anti-HBe • ADN viral

18. Incubation 4-12 sem. Infection aigue 2-12 sem. précoce Guérison 12-24 sem.) (Guérison 24-48 sem.) Symptômes AgHBe anti-HBe ADN VHB Total anti-HBc anti-HBs IgM anti-HBc AgHBs 0 4 8 12 16 24 28 32 52 100 20 36 Délai après contamination (semaines) CDC Cinétique des marqueurs en cas d’Hépatite B aigue avec guérison

19. Incubation 4-12 sem. Aigue (6 mois) Chronique (années) AgHBe anti-HBe AND-VHB AgHBs Acanti-HBc Totaux IgM anti-HBc 16 Années 0 4 8 20 24 28 36 12 32 52 CDC Délai après contamination ( Semaines ) Cinétique des marqueurs en cas d’Hépatite B chronique

20. HEPATITE CHRONIQUE • A MUTANT PRECORE • Transaminases fluctuantes • AgHBs (+) > 6mois • AgHBe (-) – Anti-HBe (+) • ADN ≥ 104 copies/ml • PORTAGE INACTIF • Transaminases normales • AgHBs (+) > 6mois • AgHBe (-) – Anti-HBe (+) • ADN < 104 copies/ml • HEPATITE CHRONIQUE • A VIRUS SAUVAGE • Transaminases élevées • AgHBs (+) > 6mois • AgHBe (+) – Anti-HBe (-) • ADN ≥ 105 copies/ml

21. AgHBs, Anti-HBc, Anti-HBs VHB et hémopathies malignes Démarche Biologique à suivre Dépistage d’une infection par le VHB avant toute chimiothérapie • Objectifs: • Vérifier le statut sérologique du patient vis-à-vis du VHB • Dépister les cas AgHBs (+) •  Surveillance + traitement antiviral • Dépister une Hépatite B occulte

22. VHB et hémopathies malignes Dépistage de l’hépatite B occulte • Infection chronique avec présence d’ADN viral mais AgHBs non détectable • Présence du VHB au niveau du: • Foie (ADN viral intégré ou sous forme super-enroulée) • Cellules mononuclées sanguines

23. Hépatite B occulte et hémopathies malignes • Fréquence de l’infection variable (6 – 18%) • Risque de réactivation virale variable (3 – 7%) Chen et al. Ann. Hematol; 2007

24. VHB et hémopathies malignes Dépistage de l’hépatite B occulte Profils sérologiques les plus fréquents AgHBs (-) Anti-HBc (+) Anti-HBs (-) AgHBs (-) Anti-HBc (+) Anti-HBs (+) • Infect occulte avec profil séro-négatif possible

25. AgHBs (-) Anti-HBc (+) Anti-HBs (+) Hépatite B guérie Hépatite B occulte VHB et hémopathies malignes Démarche Biologique à suivre Dépistage de l’infection par VHB avant toute chimiothérapie • ADN viral par PCR ADN (+)  Patient à surveiller

26. VHB et hémopathies malignes Démarche Biologique à suivre Dépistage de l’infection par VHB avant toute chimiothérapie AgHBs (-) Anti-HBc (+) Anti-HBs (-) • Fausse positivité ELISA? • Hépatite B guérie avec anti-HBs non détectable? • Hépatite B occulte?

27. VHB et hémopathies malignes Démarche Biologique à suivre Dépistage de l’infection par VHB avant toute chimiothérapie • Fausse positivité ELISA  Re-tester anti-HBc • Hépatite B occulte •  ADN viral par PCR • Hépatite B guérie, anti-HBs (-)  Une dose de vaccin + anti-HBs (2-4sem) AgHBs (-) Anti-HBc (+) Anti-HBs (-)

28. Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les cas d’hémopathies malignes Etude Tunisienne – de Février à Octobre 2009

29. Fréquence de l’infection par VHB et VHC chez les cas d’hémopathies malignes • PCR nichées dans 2 régions du génome viral (gène S et/ou gène C) • Sur 49 prélèvements testés, 6 positifs par PCR dans gène X (12%)  A confirmer par PCR en temps réel  Surveillance de ces patients Etude Tunisienne – de Février à Octobre 2009

30. Diagnostic de l’hépatite virale C

31. Enveloppe Glycoprotéines Capside Protéine C Génome ARN (+) Le virus de l’hépatite C (VHC) • Marqueurs utilisés pour le diagnostic • Anti-VHC • ARN viral • Antigène de capside

32. Profil sérologique d’une hépatite C aiguë résolutive anti-HCV Symptômes +/- HCV RNA Titre HCV Core Ag ALAT Normal 6 1 2 3 4 0 1 2 3 4 5 Années Mois Temps post-exposition

33. Profil sérologique d’une hépatite C progressant vers la chronicité anti-HCV Symptômes +/- HCV RNA Titre HCV Core Ag ALAT Normal 6 1 2 3 4 0 1 2 3 4 5 Années Mois Temps post-exposition

34. Anti-VHC (+) Anti-VHC (-) PCR VHC pour prise en charge et traitement PCR VHC surtout si forte suspicion VHC et hémopathies malignes Dépistage et suivi biologique de l’hépatite C Recherche des Anti-VHC

35. Conclusion • Importance du dépistage des infections par le VHB et le VHC avant tout traitement • Dépistage surtout par une sérologie complète • Recours aux techniques moléculaires les plus sensibles pour le diagnostic et le suivi des hépatites virales