Slizniční a kožní imunitní systém

1. Slizniční a kožní imunitní systém

2. Funkce a struktura slizničního a kožního imunitního systémusliznice a kůže jsou ve stálém kontaktu s vnějším prostředím, proto je zde soustředěno asi 80% imunokompetentních buněk kůže – bariéra proti mechanickému, fyzikálnímu a chemickému poškození a proti průniku mikroorganismů, u člověka představuje povrch asi 1,5 m2slizniční imunitní systém – brání průniku patogenních mikroorganismů a rozvoji sebepoškozujících zánětlivých imunitních reakcí proti patogenům a neškodným antigenům z vnějšího prostředí, sliznice mají plochu asi 400 m2

3. Přirozené neimunitní obranné mechanismy:Mechanické obranné mechanismy – neporušený povrch sliznic a epitelií; řasinkový epitel pomáhá odstraňovat antigeny zachycené v hlenu, k jejich odstranění napomáhá i kašel, kýchání, zvracení a průjem; longitudinální tok vzduchu v dýchacích cestách a tekutiny v močových cestáchChemické obranné mechanismy – mastné kyseliny na povrchu kůže; lysozym obsažený ve slinách, slzách a na sliznicích narušuje bakteriální stěnu; kyselina chlorovodíková v žaludeční šťávě ničí choroboplodné zárodky; antimikrobiální peptidy produkované epitelovými buňkami narušují membránu patogenních organismů (jsou součástí přirozené imunity), kyselé pH moče brání růstu patogenů

4. Přirozené neimunitní obranné mechanismy: Mikrobiální obranné mechanismy – přirozená mikroflóra soutěží s patogenními mikroorganismy o povrchové receptory, o nutriční zdroje a také napomáhá produkci bakteriostatických a baktericidních látek, které brání množení patogenních mikroorganismů Další fyziologické faktory, které ovlivňují obranyschopnost organismu – tělesná teplota 37oC není vhodná pro růst mnoha patogenů; tenze kyslíku ve tkáních brání růstu anaerobních patogenů; obranyschopnost organismu je také ovlivněna věkem, stresem a hormonálními změnami

5. Struktura slizničního imunitního systémuMALT (mucous associated lymphoid tissue) BALT (bronchus associated lymphoid tissue)GALT (gut associated lymphoid tissue) NALT (nasal-associated lymphoid tissue)o-MALT (organisovaný) – je tvořen lymfoidními folikuly pod sliznicí; patrové a nosní mandle, apendix, Peyerovy plakyd-MALT (difúzní) – je tvořen leukocyty difuzně rozprostřenými v lamina propria (T a B lymfocyty, makrofágy, neutrofily, eozinofily a žírné bb.)

6. Humorální mechanismy slizničního imunitního systémus IgA* sekreční imunoglobulin A * nejvýznamější slizniční imunoglobulin; přítomný i v mateřském mléce*transcytoza – IgA je přes epitel transportován pomocítransportního Fc receptoru (poly-Ig-receptor), na luminálnístraněje IgA odštěpen i s částí receptoru tzv. sekreční komponentou, která chrání Ig před střevními proteázami*neutralizace antigenů na sliznicích, neaktivuje komplement, váže se na Fc receptory fagocytů; v Peyerových placích mohou být imunokomplexy s IgA zachyceny a mohou indukovat imunitní odpověď

7. s IgM*sekreční imunoglobulin M* uplatňuje se u novorozenců a selektivního deficitu IgA* více náchylný k degradaci střevními proteázami*neutralizace antigenů na slizničních površíchIgG* dostává se na sliznice difúzí* uplatňuje se zvláště v dolních dýchacích cestách

8. Indukce slizniční imunitní reakceOrální tolerance* většina antigenů podaných perorálně vyvolá supresi specifické imunity (rozhodující je velikost antigenní částice)*Tr lymfocyty (regulační) – produkce IL-10Indukce slizniční imunitní reakceM-buňky - specializované enterocyty, které zajišťují transport Ag (endocytují Ag z okolí) - jsou v těsném kontaktu s lymfocyty a APCSlizniční imunizace vede ke stimulaci TH2a TH3 lymfocytů a produkci IgA

10. Imunologický význam kojenímateřské mléko obsahuje:* sIgA, IgG (neutralizace infekčních mikroorganismů, jejich produktů a potencionálních alergenů – než se plně rozvine slizniční imunitní systém novorozence)* CD 59 (protektin) – ochrana bb. před působením komplementu* lysozym, laktoferin, složky komplementu, cytokiny včetně interferonů* imunokompetentní bb.

11. Kožní imunitní systémepidermis* keratinocyty - sekrece cytokinů (IL-1, 6, TNF, IL-10, TGFb)- exprese MHCgpII → mohou sloužit jako APC*Langerhansovy bb. – kožní dendritické bb. (APC) *rozptýlené intraepiteliální lymfocyty*melanocytydermis*fibroblasty - produkce kolagenu - odstraňování apoptotických bb.*mastocyty* T lymfocyty (malé množství)* cévy, vlasové folikuly, potní a mazové žlázy

12. Imunitní mechanismy zánětu • (lokální a systémová reakce)

13. ZánětJe souhrn fyziologických reakcí na porušení integrity organismu, které vedou k ochraně proti infikování poškozeného místa, k lokalizaci poškození a jeho zhojení.První signály k rozvoji zánětlivých reakcí pocházejí od mastocytů, fagocytů a od látek uvolněných z poškozených buněk a součástí mezibuněčné hmoty.

14. Zánět - fyziologická obranná reakce - obvykle odezní bez následků, poškozená tkáň se zcela zhojí)- patologický zánět – chronický, alergický, autoimunitní Odpověď organismu - lokální - systémová

15. Lokální odpověď organismu na zánětProjevy- bolest (dolor), teplo (calor), zčervenání (rubor), otok (tumor) a ztrátou funkce (funkcio laesa)

16. Lokální zánět* zvýšení permeability cév ( vazoaktivní aminy, složky komplementu C3a, C5a, leukotrieny; otok v místě zánětu )* zvýšení exprese adhezivních molekul na endoteliích* aktivace koagulačního, fibrinolytického, komplementového a kininového systému * ovlivnění místních nervových zakončení ( prostaglandiny, bolest )* změny regulace teploty ( IL- 1, IL-6, TNF, prostaglandiny )

17. Systémová odpověď na zánět*je závislá na rozsahu poškození a délce trvání lokálního zánětu* horečka (prozánětlivé cytokiny TNF, IL-1, IFN stimulují hypotalamové centrum termoregulace)* mobilizace tkáňového metabolismu* indukce exprese Hsp (heat-shock-proteins; fungují jako chaperony)* produkce proteinů akutní fáze (CRP, SAP, C4, C5; opsonizace a aktivace komplementu)

18. *zvýšená jaterní syntéza některých sérových transportních proteinů (ceruloplasmin, transferin)* zvýšená syntéza proteázových inhibitorů (makroglobulín)* leukocytózaSeptický šok – při masivním průniku mikroorganismů do krevního oběhuAnafylaktický šok – při degranulaci bazofilů a aktivaci komplementu alergenem

19. Reparace poškozené tkáně- eliminace poškozených buněk fagocyty- aktivace fibroplastických mechanismů- aktivace angiogeneze- regenerace a remodelace tkání

20. Fyziologické imunitní regulační mechanismy

21. Regulace antigenem • Vyvolání a vyhasnutí imunitní odpovědi • Afinitní maturace B lymfocytů • Udržení imunologické paměti • Antigenní kompetice • Prahová hustota komplexu MHC gp II-Ag na APC

22. Regulace protilátkami • Protilátky kompetují s BCR o antigen (negativní regulátor stimulace B lymfocytů) • Imunokomplexy s IgG se váží na B lymfocyt na BCR a FcgR, důsledkem je blokování aktivace B lymfocytů • Zatím je nejasný význam regulace pomocí idiotypové sítě

23. Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem • Interakce APC - T lymfocyt • Interakce TH1 – makrofág • Interakce TH2 – B lymfocyt • Vzájemná regulace aktivit TH1 versus TH2 • Vývoj subpopulací leukocytů • Negativní regulace efektorových lymfocytů: • CTLA-4 inhibiční receptor T lymfocytů, váže ligandy CD80 a CD86 • Inhibiční receptory NK buněk • Sebedestrukční interakce apoptotického receptoru Fas s ligandem FasL na povrchu aktivovaných T lymfocytů

24. Regulace cytokiny

25. Suprese zprostředkovaná T lymfocyty • Vzájemná negativní interakce TH1 a TH2 zprostředkovaná cytokiny (TH2 lymfocyty produkují IL-4 a IL-10, které potlačují imunitní reakce založené na TH1 buňkách) • CD 8+ TS - supresorové T lymfocyty se zatím nepodařilo izolovat jako samostatnou subpopulaci (částečně identické s TC ) - negativně regulují aktivaci jiných T buněk • Klonální eliminace či anergizace T lymfocytů po styku s antigenem na povrchu jiných buněk, než APC (chybí kostimulační signály • Regulační T lymfocyty (Tr1 CD 4+; podobné TH3) pomáhají udržet toleranci k autoantigenům

26. Faktory ovlivňující výsledek imunitní odpovědi Tentýž antigen může navodit aktivní imunitní odpověď nebo stav aktivní tolerance, výsledek odpovědi závisí na mnoha faktorech: • Stavu imunitního systému • Vlastnostech antigenu • Dávce antigenu • Způsobu podání

27. Cytokiny( tkáňové hormony )

28. Cytokiny • Regulační proteiny a glykoproteiny produkované leukocyty i jinými buňkami • Základní regulátory imunitního systému • Uplatňují se i mimo imunitní systém (angiogeneze, regenerace tkání, kancerogeneze, ovlivnění řady mozkových funkcí,embryoníální vývoj…) • Cytokiny - sekretované - membránové (zajištěno lokální působení; CD 80, CD86, CD40L, FasL..)

29. Pleiotropní účinek • Působí v kaskádě • Cytokinová síť • Cytokinový systém je redundantní • Působení cytokinů- autokrinní - parakrinní - endokrinní • Jsou označovány jako interleukiny (vyjímka: TNF, lymfotoxin, TGF, interferony, CSF a růstové faktory)

30. B lymfocyt komunikuje s makrofágem a T lymfocytem pomocí cytokinů

31. Přehled cytokinů • interleukiny ( IL-1 až IL-23 ) • chemokiny ( IL-8 a příbuzné molekuly ) • interferony ( IFN-, -, - ) • transformující růstové faktory ( TGF,TGF ) • faktory stimulující kolonie ( G-CSF, M-CSF, GM-CSF ) • faktory nekrotizující nádory ( TNF-, lymfotoxin ) • jiné růstové faktory (SCF, EPO, FGF, NGF,LIF )

32. Rozdělení cytokinů podle funkce • Prozánětlivé cytokiny (IL-1 a , IL-6, 8, 12, 18, TNF) • Protizánětlivé cytokiny (IL-1Ra, IL-4, IL-10, TGF ) • Cytokiny s aktivitou růstových faktorů hemopoetických bb. ( IL-2, 3, 4, 5, 6, CSF, SCF, LIF, EPO ) • Cytokiny uplatňující se v humorální imunitě TH2( IL-4, 5, 9, 13 ) • Cytokiny uplatňující se v buněčně zprostředkované imunitě TH1( IL- 2, 12, IFN, GM-CSF, lymfotoxin ) • Cytokiny s antivirovým účinkem ( IFN-, IFN-, IFN- )

33. Receptory cytokinů • Jsou složeny ze 2 či 3 podjednotek • Jedna váže cytokin, další asociovány s cytoplazmatickými signalizačními molekulami (protein-kinázami) • Signalizační podjednotka bývá sdílena několika různými cytokinovými receptory – tzv receptorové rodiny • Signalizace přes tyto receptory může vést k proliferaci, diferenciaci, aktivaci efektorových mechanismů či zablokování buněčného cyklu a indukce apoptózy

34. Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému

35. Substituční léčba • Autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii • Intravenózní léčba imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve) • Substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému • Substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním • Substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

36. Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí Nespecifická imunosupresivní léčba • Nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) • Používá se u léčby autoimunitních chorob, závažných stavů alergií a u orgánových transplantací

37. Nespecifická imunosupresivní léčba • kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - blokují aktivitu transkripčních faktorů - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly…) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu lymfocytů • imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - azathioprim, cyklofosfamid, methotrexát

38. imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty - imunosupresivní ATB: cyklosporin A, tacrolimus, rapamycin (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech) - monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí) • imunoglobuliny v imunosupresivní indikaci - polyspecifické intravenózní imunoglobuliny (inhibice B lymfocytů, antiidiotypová aktivita, inhibice syntézy cytokinů, neutralizace toxinů, inhibice aktivace a účinku komplementu…)

39. Protizánětlivá a antialergická léčba • nesteroidní protizánětlivé léky inhibitory cyklooxygenázy (potlačení tvorby prostaglandinů) a inhibitory leukotrienů • antihistaminika- blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu... • inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF) • enzymoterapie - z enzymové směsi má hlavní účinek trypsin a bromelain - protizánětlivý a imunomodulační efekt

40. Nespecifická imunostimulační léčba • syntetické imunomodulátory • Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem • bakteriální extrakty a lyzáty • Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí dýchacích cest • Ribomunyl • produkty imunitního systému • IL-2 - renální adenokarcinom • IFNa, IFNb - virové hepatitidy, některé leukemie • Erytropoetin - léčba anémie u pacientů s renálním selháním • G-CSF, GM-CSF – neutropenie • Transfer faktor (dialyzát z leukocytů dárců krve) • Thymové hormony

41. Antigenně specifická imunomodulační léčba • specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu a) aktivní imunizace = použití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) • imunizace vakcinami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny) • vzniká dlouhotrvající imunita • aktivována buněčná i protilátková imunita • podání injekční, orální • profalyktická • riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

42. b) pasivní imunizace • přirozená - přestup mateřských protilátek do krve plodu • terapeuticky - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) • profylakticky - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD+ plodem • poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu • riziko vyvolání anafylaktických reakcí

43. c) specifická imunosuprese = navození tolerance vůči určitému antigenu • probíhají klinické studie • navození tolerance perorálním podáním antigenu – léčba některých autoimunitních onemocnění • alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy) d) protinádorové vakciny • jako nadějný se jeví postup imunizace dendritickými buňkami

44. Imunopatologické reakce

45. Klasifikace dle Coombsa a Gella Imunopatologická reakce: imunitní reakce, která způsobila poškození organismu (vedlejší důsledek obranné reakce proti patogenům; neadekvátní reakce na neškodné antigeny; autoimunita) IV typy imunopatologických reakcí: Reakce I typu – reakce založená na protilátkách IgE Reakce II typu – reakce založené na protilátkách IgG a IgM Reakce III typu - reakce založené na tvorbě imunokomplexů Reakce IV typu – reakce buněčně zprostředkované

46. Imunopatologická reakce založená na protilátkách IgG a IgM (reakce typu II) Cytotoxické protilátky IgG a IgM: ● aktivace komplementu ● ADCC ● vazba na Fc receptory fagocytů a NK buněk

47. Imunopatologická reakce typu II - příklady • Transfúzní reakce při podání inkopatibilní krve: protilátky se naváží na antigeny erytrocytů → aktivace klasické cesty komplementu → lýza krvinek • Hemolytická nemoc novorozenců: způsobena protilátkami proti antigenu RhD

48. Imunopatologická reakce II. Typu - příklady Autoimunitní choroby: ●orgánově specifické cytotoxické protilátky(protilátky proti erytrocytům, neutrofilům, trombocytům, bazální membráně glomerulů...) ● blokující nebo stimulační protilátky Graves – Basedowova choroba – stimulační protilátky proti receptoru pro TSH Myasthenia gravis – blokování acetylcholinového receptoru→blokování nervosvalového přenosu Perniciózní anémie – blokování vstřebávání vitaminu B12 Antifosfolipidový syndrom – protilátky proti fosfolipidům Poruchy plodnosti – protilátky proti spermiím či oocytům

49. ●vyvolány protilátkami IgG→ vazba na antigen → vznik imunokomplexů ● imunokomplexy - váží se na Fc receptory fagocytů - aktivují komplement ● imunokomplexy, v závislosti na jejich množství a struktuře, jsou buď eliminovány fagocyty nebo se ukládají do tkání ● patologická imunokomplexová reakce vzniká tehdy, je-li dávka antigenu veliká, nebo antigen v organismu přetrvává, vzniká 10-14 den po aplikaci Ag,vyvolaný zánět může přejít do chronického stavu ● imunokomplexy se usazují v ledvinách (glomerulonefritidy), na povrchu endotelií (vaskulitidy) a v kloubních synoviích (artritidy) Imunopatologická reakce založená na tvorbě imunokomplexů (reakce typu III)

50. ● Sérová nemoc ● po terapeutické aplikaci xenogenního séra (antiserum proti hadímu jedu) ●vznik imunokomplexů a jejich ukládaní do stěny cév různých orgánů ● klinické projevy: kopřivka, artralgie, myalgie ● Systemový lupus erythematodes ●protilátky proti jaderným antigenům, ANA, anti-dsDNA ● Farmářská plíce ● IgG protilátky proti inhalačním antigenům (plísně, seno) ● Postreptokoková glomerulonefritida, kryoglobulinémie, revmatoidní artritidy, postinfekční artritidy… Imunopatologická reakce typu III - příklady