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帕金森病痴呆和艾斯能

帕金森病痴呆和艾斯能. 复旦大学附属华东医院神经内科 魏文石. 概 况. PD 发病率 12 ～ 15/100,000 PDD: 50-59Y: 12.4% >80 ： 68.7% 精神症状常见： 抑郁 焦虑 淡漠 幻觉. PDD 和 DLB. 病理及临床特征有重叠 鉴别：一年原则 可能是 LB 病理基础上的不同表现类型. PDD 临床特征. 执行功能障碍最明显 注意力、视空间障碍是其特征 记忆功能障碍通常并不明显. DLB 临床特征. 通常有快相眼动行为障碍 警醒力波动显著 相对特异性幻觉：场景性幻觉 对神经镇静剂敏感性增强

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帕金森病痴呆和艾斯能

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  1. 帕金森病痴呆和艾斯能 复旦大学附属华东医院神经内科 魏文石

  2. 概 况 • PD发病率12～15/100,000 • PDD: • 50-59Y: 12.4% • >80：68.7% • 精神症状常见： • 抑郁 • 焦虑 • 淡漠 • 幻觉

  3. PDD和DLB 病理及临床特征有重叠 鉴别：一年原则 可能是LB病理基础上的不同表现类型

  4. PDD临床特征 执行功能障碍最明显 注意力、视空间障碍是其特征 记忆功能障碍通常并不明显

  5. DLB临床特征 通常有快相眼动行为障碍 警醒力波动显著 相对特异性幻觉：场景性幻觉 对神经镇静剂敏感性增强 病程进展较快

  6. PDD危险因素 高龄 运动症状高龄起病 语言或躯干性受累 严重运动缓慢 抑郁 认知评分较低 多巴治疗早期出现意识模糊或精神症状 吸烟

  7. PDD临床特征 • 核心特征 • 符合QSBBS的PD诊断标准 • 痴呆隐匿起病，缓慢发展，有PD背景： • 超过一个认知域受损 • 较生病前水平减退 • 足以导致日常生活受损，独立于运动或自主症状

  8. PDD临床特征 • 相关临床特征 • 认知特征 • 注意力：自然性或集中性注意力受损，注意性任务完成不佳，日内或日间有波动 • 执行功能：需要始动、计划、形成概念、发现规则、设置改变或维持的任务受损 • 视空间功能：定向、感知或构建受损 • 记忆：自由回忆或近事记忆受损，借助提示可改善记忆，再识通常优于自由回忆 • 语言：主要功能保留，找词困难、对复杂句子理解障碍

  9. PDD临床特征 • 行为特征 • 淡漠：自然性减退，能动性、兴趣和努力性行为丧失 • 人格和情绪改变：抑郁、焦虑 • 幻觉：视觉性最常见，通常比较复杂，且明确形成看见人、动物或物体等感官 • 妄想：通常是偏执，如不忠或恐惧 • 白天睡眠过度

  10. PDD临床特征 • 不能除外PDD的特征，但可致诊断不确定 • 同时存在其它任何可单独导致认知损害异常，通过判断可以排除 • 运动和认知症状之间的时相关系不确定 • 提示其它情况或疾病导致的精神损害，导致PDD诊断不确定 • 认知和行为症状发生于单一环境，如急性意识模糊等 • 系统性疾病或异常 • 药物中毒 • 严重抑郁 • 特征符合血管性痴呆

  11. PDD、DLB和AD的胆碱能缺损 300 250 200 中额叶皮层的ChAT活性 (nmol/h/100 mg) 150 100 50 0 对照 PDD DLB AD Tiraboschi P et al. Neurology2000;54:407–11

  12. EXPRESS 研究设计 双盲、随机、安慰剂对照、平行组、多中心、多国研究 541名PDD患者，分别来自下述国家的68个中心： 奥地利n荷兰 比利时n挪威 加拿大n葡萄牙 法国 n西班牙 德国 n土耳其 意大利n英国 按2:1比例随机分组, 卡巴拉汀 3–12 mg/天 : 安慰剂 疗程 24 周(16周剂量上调期，8周维持期)

  13. EXPRESS 结果测量 主要疗效指标: ADAS-cog ADCS-CGIC 次要疗效指标: ADCS-ADL 神经精神问卷 (NPI) CDR 注意力量表 MMSE D-KEFS 言语流畅性量表(总正确应答数) 10分画钟试验 安全性评估: 不良事件 UPDRS第III部分 (运动量表) 实验室检查, ECG, 生命体征，体重

  14. 卡巴拉汀相对于安慰剂：ADAS-cog相对于基线的变化卡巴拉汀相对于安慰剂：ADAS-cog相对于基线的变化 * –2.5 ** 卡巴拉汀 (n = 329) 改善 –2 安慰剂 (n = 161) –1.5 –1 相对于基线的变化, ADAS-cog –0.5 基线 0 0.5 恶化 1 周: 0 16 24 *p = 0.002,**p < 0.001 ITT-RDO分析

  15. 卡巴拉汀相对于安慰剂：24周分类分析, ADCS-CGIC 45 卡巴拉汀 (n = 329) 40 安慰剂 (n = 165) 35 30 25 % patients showing change on the ADCS-CGIC 20 15 10 5 0 改善 无变化 恶化 ‘Improved’ includes the categories markedly improved, moderately improved and minimally improved ‘Worse’ includes the categories markedly worse, moderately worse and minimally worse Between-group difference at 24 weeks: p = 0.007, ITT-RDO analysis based on the 7-category scale

  16. 第24周卡巴拉汀组与安慰剂组疗效指标变化的比较第24周卡巴拉汀组与安慰剂组疗效指标变化的比较 量表 卡巴拉汀 安慰剂 p-值 主要 ADAS-cog 2.1 –0.7 < 0.001* ADCS-CGIC 3.8 4.3 0.007* 次要 ADCS-ADL –1.1 -3.6 0.023* NPI 2.0 0.0 0.015* CDR注意力 31.0 –42.7 0.009* MMSE 0.8 –0.2 0.028* 言语流畅性 1.7 –0.7 < 0.001‡ 10分画钟 0.5 –0.6 0.019‡ 正值代表改善，负值代表恶化 *ITT-RDO 分析 ‡未在所有研究中心进行，所以只能进行OC分析

  17. 最常报告的不良事件 (每组发生率均≥10%) 卡巴拉汀 安慰剂 (n = 362) (n = 179) 任何不良事件 83.4% 70.4% 恶心 29.0% 11.2% 呕吐 16.6% 1.7% 震颤* 10.2% 3.9% 任何严重不良事件 13.3% 15.1% *相反，客观测量的UPDRS第III部分评分在两组间并未显示出差异

  18. 小结 这是第一项大样本、多中心随机对照研究，用以显示胆碱酯酶抑制剂对PDD患者的显著疗效 卡巴拉汀(平均剂量8.7 mg/天)使许多症状都得到了显著的改善，包括所有的关键症候群 疗效大小与早期AD研究中所观察的相仿；但具体显效方式并不相同。 PDD患者对卡巴拉汀的总体耐受性较好

  19. 卡巴拉汀对PDD患者的长期疗效： EXPRESS的扩展研究 安慰剂组患者在第6个月改为接受卡巴拉汀治疗，原来接受活性药物治疗的患者也继续接受卡巴拉汀治疗 所有患者均重新经历剂量上调过程，以此保持盲态 继续对患者随访6个月1 1. Poewe W et al. Mov Dis 2006. In press

  20. 卡巴拉汀对 PDD的长期疗效 开放性扩展期(所有患者均接受卡巴拉汀) –4 双盲期 –3.5 –3 改善 –2.5 卡巴拉汀 –2 安慰剂 相对于基线的变化, ADAS-cog –1.5 –1 –0.5 基线 0 0.5 1 0 24 48 16 卡巴拉汀, n = 176 176 174 162 安慰剂, n = 97 95 94 93 OC 分析。n值是在每个时间点上每组中具备ADAS-cog检查资料的患者人数 。 在ADAS-cog中，分数降低表示认知功能改善。 Poewe W et al. Mov Dis 2006. In press

  21. 卡巴拉汀对 PDD的长期疗效 开放性扩展期(所有患者均接受卡巴拉汀) 双盲期 2 1.5 改善 1 0.5 0 基线 相对于基线的变化, ADCS-ADL –0.5 –1 –1.5 –2 卡巴拉汀 安慰剂 –2.5 0 16 24 48 卡巴拉汀, n = 180 177 178 171 安慰剂, n = 99 99 96 95 OC 分析。n值是在每个时间点上每组中具备ADCS-ADL检查资料的患者人数 。 Poewe W et al. Mov Dis 2006. In press

  22. 卡巴拉汀对 PDD的长期疗效 开放性扩展期(所有患者均接受卡巴拉汀) 双盲期 –4 –3.5 –3 改善 卡巴拉汀 安慰剂 –2.5 相对于基线的变化, NPI –2 –1.5 –1 –0.5 基线 0 0 16 24 48 卡巴拉汀, n = 179 177 178 171 安慰剂, n = 99 99 97 96 OC 分析。n值是在每个时间点上每组中具备NPI检查资料的患者人数 。 Poewe W et al. Mov Dis 2006. In press

  23. 与没有视幻觉的PDD患者相比，有视幻觉PDD患者的认知功能改善更多与没有视幻觉的PDD患者相比，有视幻觉PDD患者的认知功能改善更多 基线时有视幻觉的PDD患者 (n = 188) 基线时没有视幻觉的PDD患者 (n = 348) –3.0 –3.0 ** ADAS-cog评分相对于基线的平均变化量 –2.5 –2.5 –2.0 –2.0 –1.5 –1.5 –1.0 –1.0 * –0.5 –0.5 0.0 0.0 0.5 0.5 1.0 1.0 改善 1.5 1.5 *p = 0.002 ** p = 0.015 卡巴拉汀 6–12 mg/天 2.0 2.0 安慰剂 2.5 2.5 0 16 24 24 0 16 周 ITT–RDO分析 Burn D et al. AAN 2005, Abstr S25.004

  24. 注意集中性和注意持久性 6 卡巴拉汀 –400 卡巴拉汀 安慰剂 安慰剂 4 ** –200 * 2 相对于第0周的改善 (msec) 相对于第0周的改善 (units) 0 0 –2 200 –4 400 –6 第0周 第16周 第24周 第0周 第16周 第24周 检测时间 检测时间 ITT-RDO分析 *p < 0.01 相对于安慰剂组 **p = 0.0001 相对于安慰剂组 Wesnes K et al. Neurology 2005;65:1054–6

  25. 认知反应时间和反应时间的可变性 –15 卡巴拉汀 –400 卡巴拉汀 安慰剂 安慰剂 –10 * –200 ** –5 相对于第0周的改善 (msec) 相对于第0周的改善 (CV %) 0 0 5 200 10 15 400 第0周 第16周 第24周 第0周 第16周 第24周 检测时间 检测时间 ITT-RDO 分析 *p < 0.001 相对于安慰剂组 **p = 0.0001 相对于安慰剂组 Wesnes K et al. Neurology 2005;65:1054–6

  26. 结论 PD致痴呆的发病率增加了近6倍，在横断面研究中，被痴呆影响的患者多达40% 主要的神经化学缺损似乎发生在胆碱能系统 用胆碱酯酶抑制剂治疗PDD患者也许有益 当前的证据仅限于卡巴拉汀治疗

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