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大剂量 MTX 的临床应用

大剂量 MTX 的临床应用. 中山大学附属第三医院血液科 李晓青主治医师. 甲氨蝶呤（ Methotrexate ， MTX ），又称氨甲蝶呤，化学结构与叶酸相似。 MTX 是叶酸抗剂，抗代谢药物。 常规剂量： 30-40mg/m 2 大剂量 MTX ： 20mg/Kg/ 次 或  1g/m 2 / 次。 临床应用：急淋白血病、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤等。. 一、 MTX 作用机制

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大剂量 MTX 的临床应用

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  1. 大剂量MTX的临床应用 中山大学附属第三医院血液科 李晓青主治医师

  2. 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX），又称氨甲蝶呤，化学结构与叶酸相似。MTX是叶酸抗剂，抗代谢药物。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX），又称氨甲蝶呤，化学结构与叶酸相似。MTX是叶酸抗剂，抗代谢药物。 • 常规剂量：30-40mg/m2 • 大剂量MTX：20mg/Kg/次 或 1g/m2/次。 • 临床应用：急淋白血病、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤等。

  3. 一、MTX作用机制 • MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的竞争性抑制作用，使二氢叶酸不能变成四氢叶酸，从而使5，10-亚甲四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）的合成受阻，影响DNA的合成(图1)。

  4. 甲酰四氢叶酸 （救援剂）四氢叶酸 还 原 甲氨蝶呤 酶5，10-甲撑 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸 DNA脱氧胸苷酸合成酶 图1 甲氨蝶呤阻断DNA合成的作用环节和甲酰四氢叶酸救援机制

  5. 大剂量MTX的临床应用 • １、大剂量MTX长时间作用于肿瘤细胞能克服肿 瘤细胞对MTX的耐药性而达到治疗目的。 • 2、 MTX与二氢叶酸还原酶的结合是可逆的，如 有多余的二氢叶酸存在，就会在未被MTX占 据的结合点上发生竞争性结合，并被还原 为四氢叶酸。

  6. 大剂量MTX的临床应用 • 3、甲酰四氢叶酸能为增殖中的细胞提供还原叶酸，也能促使MTX从细胞内游离出来，减少细胞内游离的MTX的浓度。使DNA和RNA的合成作用得以完成，从而挽救正常细胞和肿瘤细胞。

  7. 大剂量MTX的临床应用 • 血药浓度与疗效和毒性的关系 • 1.血药浓度与疗效 • 大剂量MTX可穿透各种生理屏障（血脑屏障，血眼屏障，血睾屏障）；可扩散到血循环较差的实体瘤；可直接由血渗透至细胞膜内，维持有效的杀伤浓度，克服耐药。

  8. 大剂量MTX的临床应用 • MTX抗肿瘤的作用强度与肿瘤对MTX的 敏感程度有关；与投药后所达到的高血药浓度以及持续在此浓度的时间有关。 • MTX有治疗作用的血清浓度：治疗开始后24小时为110-5mol/L

  9. 大剂量MTX的临床应用 • 2．血药浓度与毒性反应 • MTX抑制恶性细胞的同时也对正常组织和器官的细胞产生毒性作用。 • 细胞中毒的严重程度和接触时间的关系比和浓度的关系更大。即；作用时间长短比血药浓度更重要。

  10. 大剂量MTX的临床应用 • MTX中毒的血药浓度； • 24小时 10-5mol/L； • 48小时 10-6mol/L； • 72小时 10-7mol/L • MTX浓度在10-7mol/L以下，既无疗效，也无明显的毒性作用。已受MTX抑制的细胞，要在血清MTX浓度低于210-8mol/L时才能恢复合成DNA的能力。

  11. 甲氨蝶呤的不良反应 • 不良反应 发生率 临 床 表 现 处 理 • 消化道反应 7-39% 恶心，呕吐，腹泻 对症治疗或补液 • 消化道粘膜炎 6-9% 口腔溃疡，胃炎 注意口腔卫生 • 有感染者用抗菌素 • 骨髓抑制 5-8% 全血减少 必要时输血，抗菌素 • 肝功能受损 2-8% 一时性转氨酶胆红素升高 停药后能恢复 • 肾功能受损 1-7% 血肌酐升高，少尿,无尿 碱化尿液，输液 • 皮肤异常 1-4% 红斑性皮疹，痤疮样皮炎， 对症治疗 • 光敏性皮疹，寻麻疹， • 搔痒，脱发 • 眼刺激症 1% 眼烧灼感，痒，视力模糊 对症处理 • 中枢神经症状 1% 头晕，头痛，抽搐，脑病

  12. 大剂量MTX的临床应用 • 四．影响药物处置的因素 • 1、肾脏功能减退 • 肾脏功能减退会使MTX的消除率下降，血药浓度升高。血MTX升高会进一步加重肾脏损害，形成恶性循环。 • 2、胸腹水 • 大量胸腹水可增加MTX的分布容积和使终末消除半衰期延长。

  13. 大剂量MTX的临床应用 • 3．肠梗阻 • 完全或部分肠梗阻使通过胆汁由大便排出的MTX减少，MTX滞留在肠道内的时间延长，增加肠道的再吸收，使血药浓度升高。

  14. 大剂量MTX的临床应用 • 4、脱水或酸中毒 • 患者水的入量不足或出量过多都会由于尿量过少而使MTX的肾消除率下降。 • 尿液呈酸性时，尿液中的MTX及其代谢产物未解离状态的比率增加，易被再吸收，使血药浓度升高。 • 反之，碱性尿液使MTX呈解离状态，易被清除，是加速MTX消除的重要措施之一。

  15. 大剂量MTX的临床应用 • 5、肝脏功能 • 肝功能减退对MTX的消除率无明显影响。 • 6、年龄 • 接受相同剂量的MTX治疗，所达到的血清MTX浓度与年龄成反比。年龄越大，对MTX的消除速率越慢。

  16. 大剂量MTX的临床应用 • 7、影响MTX药效的药物 • 5-FU、Ara-C和6-MP与MTX同时应用都加强MTX的治疗作用和毒性作用。MTX前24小时内使用5-FU和MTX后24小时使用L—ASP都能降低MTX的细胞毒性作用。 • 8、全脑照射与HD-MTX的应用顺序 • HD-MTX应在全脑照射前用,全脑照射后再用HD-MTX会导致严重的脑白质病。

  17. 大剂量MTX的临床应用 • 五、HD-MTX治疗原则 • 1、保证肾功能正常，治疗期间密切监测肾 功能。血清肌酐浓度大于1.5mg/dl或肌酐清除率小于25mg/min/m2，不用MTX治疗。 • 2、加强水化、碱化尿液，保证24小时尿量3000ml以上，尿PH值7.0以上。

  18. 大剂量MTX的临床应用 • 3、治疗期间每天监测血清MTX浓度，直至血MTX浓度降至10–7mol/L为止。 • 4、常规使用甲酰四氢叶酸救援剂。MTX结束后12小时开始，剂量为15mg/m2, 每6小时一次，共7-8次，直至血清MTX浓度降至10-7mol/L以下。如72小时血清MTX浓度仍高于10-7mol/L，则应 延长给药时间，直至血清MTX浓度降至10-7mol/L以下。

  19. 大剂量MTX的临床应用 • MTX高浓度下延续42-48小时未给予救援剂，正常细胞的损害将不可逆转。 • 另一方面，对未处于高危状态下的患者，救援剂的剂量不应过大，持续时间不应过长，否则，救援正常细胞的同时也降低了MTX的抗肿瘤的作用。 • 救援剂的剂量和持续时间都要恰到好处。

  20. 大剂量MTX的临床应用 • 如在MTX后72小时内出现口腔粘膜毒性（粘膜充血发红或粘膜溃疡），应追加CF4-6次；每2小时用CF 3mg/10ml水含漱，每3小时用抗真菌或不吸收抗菌素清洗口腔。弥漫性或痤疮样皮疹也是追加CF的指征。

  21. 大剂量MTX的临床应用 • HD-MTX-CF的几种常用方法： • ①MTX静滴6小时, MTX结束后12小时或18小时CF解救。 • ②MTX静滴12小时，MTX结束后6小时或12小时CF解救。 • ③MTX静滴24小时，MTX结束后6小时或12小时CF解救。

  22. 大剂量MTX的临床应用 • HD-MTX（24小时静滴）应用常规 • 1、肾功能、血象、肝功能符合标准。 • 2、化疗前一天口服碳酸氢钠3-4克/日，别嘌呤醇0.2 Tid。 • 3、化疗前12小时补液10%GS1000ml＋5%GNS1000ml＋5%NaHCO3200ml。

  23. 大剂量MTX的临床应用 • 1、HD-MTX化疗期间（72小时维持补液）： • ａ. 补液量： 3000ml/m2/天（125 ml/m2/小时） • 液体成分：葡萄糖、盐水、碳酸氢钠、钾。 • b. MTX 3-5g/m2，将总量的1/10加在100ml盐水中30分 钟内静滴，余下的MTX加入5%GNS 1000ml中 在23.5 小时内均匀静滴(输液泵控制滴速)。

  24. 大剂量MTX的临床应用 C、MTX结束后12小时（即开始用药后36小时），CF 15mg/m2 iv, q6h×7次，或直至血清MTX浓度 <1×10-7mol/L。 • d、第2、3天继续静脉补液3000ml/m2/d,静脉补碱、 补钾、口服碳酸氢钠、别嘌呤醇。

  25. 大剂量MTX的临床应用 • e、治疗期间每天口服碳酸氢钠、别嘌呤醇、口服或肌注利尿剂。记24小时出入量，保证尿量 2000～3000ml/日以上。每日测尿常规，每次尿测PH, 保证尿PH > 7.0。 • f、MTX开始用药24、48、72小时分别抽血检测MTX的血清浓度。 • g、密切监测肾功能。 　　　　

  26. 大剂量MTX的临床应用 • MTX血清浓度与CF解救： • 24h：≤150umol/L (1.5× 10-4mol/L); • 36h: ≤3 umol/L ( 3 × 10-6mol/L) • 42h: ≤1 umol/L ( 1 × 10-6mol/L) • 48h: ≤0.4umol/L ( 4 × 10-7mol/L) • 每6小时检测MTX血清浓度和CF解救, 直至MTX血清浓度≤0.25umol/L ( 2.5 × 10-7mol/L)

  27. 大剂量MTX的临床应用 • 如48小时MTX血清浓度高于正常, CF用量调整如下: • ＞1-2 umol/L , CF 30 mg/m2 • ＞2-3 umol/L , CF 45 mg/m2 • ＞3-4 umol/L , CF 60 mg/m2 • ＞4-5 umol/L , CF 75 mg/m2 • ＞5 umol/L ,CF(mg )=MTX浓度(umol/L) ×体重(kg)

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