MÓDULO 4

1. Consejo de Colegios de Farmacéuticos de Castilla y León MÓDULO 4 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

2. ¿Qué es una interacción? Se considera que existe una interacción cuando los efectos de un fármaco son modificados por la presencia o administración simultánea de otro fármaco, de un preparado vegetal, alimento, bebida, o de alguna sustancia química ambiental. Esta modificación puede ser: De anulación o disminución de la actividad terapéutica De aumento en intensidad o duración de la respuesta De incremento notable de la toxicidad • Las interacciones son frecuentes en la práctica clínica y las consecuencias pueden ser: • Beneficiosas: Aumenta el efecto terapéutico y/o disminuye la toxicidad. La interacción resulta útil y se aprovecha en la clínica. • Perjudiciales: Disminuyen el efecto terapéutico y/o aumentan los efectos adversos (toxicidad).

3. IMPORTANCIA Y SIGNIFICACION CLINICA • El campo de las interacciones medicamentosas ha experimentado en los últimos años un gran auge debido a 4 factores fundamentales: • Incremento en el consumo de medicamentos. • Frecuente utilización en terapéutica de politerapias • Continua incorporación de fármacos nuevos y potentes. • Descripción de nuevas interacciones. Relevancia clínica de una interacción farmacológica: Se relaciona con el tipo o magnitud del efecto observado y como consecuencia con la necesidad o no de controlar o monitorizar al paciente o bien de alterar el tratamiento para evitar posibles consecuencias adversas. Factores: - Frecuencia con que da lugar a efectos adversos o pérdida de la eficacia - Gravedad potencial de la interacción (anticoagulantes, hipoglucemiantes, antiarrítmicos). - Documentación. Determina el grado de confianza existente y supone una evaluación rigurosa de la calidad y fiabilidad de la bibliografía. - Aparición de efectos (rápida, retrasada..)

4. Factores que aumentan la probabilidad de interacciones 1.- Dependientes del fármaco: - Alta unión a proteínas plasmáticas - Fármacos inhibidores o inductores enzimáticos - Fármacos que afectan a la función renal - Fármacos con metabolismo inducible - Fármacos con estrecho margen terapéutico (sintron, digoxina, litio…) - Pauta de administración (dosis/intervalo) y vía de administración (iv) - Polifarmacia (nº, automedicacion) 2.- Dependientes del paciente: • Edad • Sexo • Factores genéticos e idiosincrasia (metabolizadores lentos y rápidos) • Situaciones fisiológicas o patologías (función renal, hepática….) • Hábitos alimentarios, tabaco, alcohol, sustancias de abuso • Entorno clínico (ambulatorio, hospitalario)

5. PACIENTES ALTO RIESGO DE INTERACCIONES • Geriátricos • Enfermedades agudas: asma, arritmias, anemia aplásica • Enfermedades inestables • Tratamientos crónicos: diabetes, epilepsia, hipertensión • Insuficiencia renal o hepática • Prescripciones múltiples: uci, cirugía, cáncer, trasplantados, infecciones

6. Tipo de interacciones Fisicoquímicas Farmacocinéticas Farmacodinámicas FISICOQUÍMICA Administración de un fármaco MEDICAMENTO ORGANISMO Dosis Concentración MEDICAMENTO ORGANISMO L A D ME EFECTO FARMACOCINÉTICA FARMACODINAMIA

7. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS • Se producen fuera del organismo, antes de la administración de los fármacos, en el proceso de preparación de soluciones parenterales. • Son reacciones de incompatibilidad entre fármacos • Los fenómenos que se pueden producir son múltiples: • Reacciones de precipitación • Incompatibilidad iónica • Inactivación y degradación de los fármacos. • Normas para evitar las interacciones fisicoquímicas: - Evitar asociaciones múltiples - Vigilar la aparición de precipitados, neblina, cambio de color - Minimizar el tiempo entre la mezcla y la administración - Sólo mezclar productos sobre los que existe certeza de su compatibilidad

8. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS Se producen por modificación en los procesos de absorción, distribución, metabolismo o eliminación de un fármaco por la presencia de otro en el organismo. L Liberación A Absorción D Distribución M Metabolización E Eliminación

9. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la ABSORCIÓN Se altera la cantidad y/o velocidad de absorción de uno de los fármacos. 1.- Modificación del pH Antiácidos, antihistamínicos H2, Inhibidores de la bomba de protones 2.- Formación de complejos insolubles • Sales de calcio, magnesio, aluminio y hierro :con tetraciclinas y ciprofloxacino • Sustancias adsorbentes: carbon activado, colestiramina y fibra con hormonas tiroideas, digoxina, etc 3.- Competición por el mecanismo de absorción L-dopa para el parkinson 4.- Modificaciones de la motilidad gastrointestinal - Aumentan la velocidad de tránsito gastrointestinal: Metoclopramida, cisapride y laxantes - Reducen la velocidad de tránsito gastrointestinal: Opioides y anticolinérgicos (atropina, antihistamínicos, etc.)

10. P-Glicoproteina

11. Caso 1 • Niño epiléptico : Valproico + Fenitoina • Sufrió un proceso vírico. Administración de Aciclovir • Aumentaron las convulsiones -> disminución de la concentración de VAL y FE • El Aciclovir estimula la motilidad gastrointestinal y acelera el tránsito, afecta negativamente a las características de absorción de: • Fenitoina (poco soluble) • Valproico (q es soluble pero esta formulado con cubierta entérica lo que hace que necesite mas tiempo para disolverse )

12. Caso 2: Digoxina + talinolol

13. Caso 3 • La p-glycoproteina también se encuentra a nivel de BHE, limeta muchas veces el paso a SNC de muchos farmacos. • Loperamida + Quinidina • En condiciones normales loperamida es un opiáceo que no accede a SNC pero al administrarlo con quinidina esta inh la p-glico y Loperamida accede al SNC-> aumentando los efectos tóxicos->depresión respiratoria

14. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la DISTRIBUCIÓN • Son debidas al desplazamiento, de un fármaco por otro, en su unión a proteínas plasmáticas. • Las repercusiones del desplazamiento dependen del grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y de su margen terapéutico.

15. Caso 4 • Bilirrubina + Sulfisoxazol • El S desplaza a la BILI de los sitios de unión dentro de la albumina. • Aumenta la concentración de bilirrubina • El organismo compensa aumentando la liberación por conjugación de la bilirrubina • Pero si esta interacción se produce en un RN, en el cual los mec de conjugación de bilirrubina aun están inmaduros. • Se produce un aumento de bilirrubina en el cerebro -> KERNICTERUS (encefalopatia grave)

16. METABOLISMO • Es el conjunto de reacciones químicas que realiza el organismo sobre • sustancias endógenas • contaminantes ambientales • fármacos Eliminarse mejor (renal) ↑ actividad biológica (pro-fármaco) metabolitos Fármacos Más polares Las reacciones metabólicas se producen en todos los tejidos, el sistema de biotransformación más importantes se encuentra en el hígado

17. Procesos de Metabolización Fase I: Funcionalización de la molécula: alteran o crean nuevos grupos funcionales Oxidación: Reticulo endoplasmático liso de los hepatocitos. Citocromo P450 Reducción: Reductasas Hidrólisis: espontáneas o mediadas por hidrolasas. Plasma y tejidos → aumento de la polaridad Inactivación Fármaco inactivo >> activo (pro fármaco) Fármaco activo >> activo (actividad terapéutica) Fármaco activo >> activo (actividad tóxica) Fase II: Conjugación: tienen lugar en diferentes tejidos. Unión del fármaco o sus metabolitos con sustancias endógenas como el ácido glucurónico, sulfato, glutatión y acetato. → aumento de la hidrosolubilidad >> facilita su eliminación

18. CITOCROMO P-450 • En la especie humana se han identificado 13 familias, dentro de cada familia hay subfamilias que se designa con una letra, luego a cada enzima especifica se le designa con otro numero. • 6 enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos: • CYP1A2 • CYP2C9 • CYP2C19 • CYP2D6 • CYP2E1 (paracetamol) • CYP3A4 (+ importante)

19. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en el METABOLISMO Se puede producir por inducción enzimática o por inhibición enzimática. Inductor: Fármaco que aumenta el metabolismo de otro. • Si el metabolito es inactivo se reduce el efecto y si es activo aumenta la actividad farmacológica. • Tabaco, fenobarbital, etanol, rifampicina, carbamazepina, etc. Inhibidor: Fármaco que reduce el metabolismo de otro. • El resultado es un aumento de su concentración, pudiendo llegar a niveles tóxicos. • Ácido valproico, metronidazol, alopurinol, eritromicina, amiodarona, fluconazol, omeprazol, anticonceptivos orales, fluoxetina, cloranfenicol, clorpromacina, imipramina, propranolol, cimetidina, itraconazol, ciprofloxacino, ketoconazol, ranitidina, diltiazem, trimetoprime+ sulfamexazol, verapamil, etc.

21. EJEMPLO DE INTERACCIÓN DEBIDA A INDUCCIÓN ENZIMÁTICA

22. EJEMPLO DE INTERACCIÓN DEBIDA A INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

23. TORSADES DE POINTES • Interacción mediada por inhibición del citocromo P-450 • Este efecto adverso se ha observado tras el aumento de los niveles plasmáticos de ciertos sustratos del citocromo P-450. Terfenadina, astemizol, cisaprida, moxifloxacino, etc. • Y es debido a la administración de fármacos u otras sustancias inhibidores de su metabolismo hepático. • Macrólidos: eritromicina, claritromicina • Antifúngicos imidazólicos: ketoconazol, itraconazol • Amiodarona, quinidina, antidepresivos, antirretrovirales y zumo de pomelo

24. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la ELIMINACIÓN • Modificación del pH urinario - La alcalinización de la orina favorece la eliminación de fármacos ácidos débiles. - La acidificación de la orina favorece la eliminación de sustancias básicas. Útil para el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas. • Alteración de las secreción renal de fármacos Fármacos que compiten por el mismo tipo de transportador para ser secretados. • Deterioro de la función renal • Los fármacos que originan un deterioro de la función renal, reducen el aclaramiento de los medicamentos que se eliminan en ese nivel. • Anfoteridina, contrastes radiológicos, aminoglucósidos, ciclosporina, vancomicina, citostáticos (cisplatino), AINE, IECA, etc.

26. FARMACODINAMIA: Estudia las acciones y efectos de los fármacos. Objetivo: Conocer la interacción del Fármaco a nivel molecular y su consecuencia fármaco Receptor Activación o Inhibición de procesos propios del organismo EFECTO Tisular Molecular Celular FARMACO puede actuar a nivel

27. INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS Se producen como consecuencia de la acción de dos o más fármacos sobre el mismo receptor, el mismo órgano o el mismo sistema fisiológico. Los fenómenos que se derivan de estas interacciones se denominan sinergismo y antagonismo. SINERGISMO: Los efectos que se obtienen son iguales o superiores a la suma de sus efectos por separado. Puede ser: • Sinergismo de suma o aditivo: El efecto de los dos fármacos administrados conjuntamente es igual a la suma de los efectos individuales. • Sinergismo de potenciación: El efecto de los dos fármacos administrados conjuntamente es superior a la suma de los efectos individuales. ANTAGONISMO: Disminución o anulación del efecto de un fármaco por la acción de otro. La estructura química es semejante y se une a los mimos receptores bloqueándolos. 3+3=6 3x3=9

28. ANTAGONISMO: un fármaco es capaz de anular total o parcialmente la acción del otro • Antagonismo químico los 2 fármacos reaccionan químicamente, por neutralización de cargas eléctricas. • Ej. la heparina cargada electronegativamente es inactivada por el sulfato de protamina, que tiene carga positiva. • Antagonismo fisiológico los fármacos producen acciones farmacológicas opuestas, actuando sobre diferentes tipos de receptores. • Adrenalina actúa a nivel de receptores a >> Aumenta PA • Acetilcolina receptores nicotinicos << disminuye la PA • Antagonismo Farmacológico ambos fármacos compiten a nivel de receptores

29. ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO • Antagonismo farmacológico competitivo:la interacción entre el agonista y el antagonista se produce a nivel del mismo sitio receptor. • En el antagonismo competitivo reversible, al elevar suficientemente las concentraciones del agonista, se logra desplazar al antagonista de su unión con el receptor y por lo tanto, vencer el efecto producido por él. • En el antagonismo competitivo irreversible, el antagonista forma enlaces covalentes con el receptor. Esto provoca que no pueda desplazarse de su unión con el receptor, aunque se aumente la concentración del agonista. • Antagonismo farmacológico no competitivo se caracteriza porque el antagonista no ocupa el sitio receptor sino un sitio integrante del mecanismo transductor de señales. Ej sucralfato+ ranitidina

30. EJEMPLOS DE ANTAGONISMO

31. SINERGISMO: Cuando el efecto de las 2 sustancias administradas conjuntamente es igual o superior a la suma de sus efectos por separado • Sinergia Aditiva cuando el efecto que produce es igual a la suma de los 2 efectos. Actúan en receptores diferentes pero ejercen el mismo efecto. • Ej. Morfina >> receptores opiáceos • Haloperidol >> otros receptores • DEPRESION DEL SNC • Sinergia Potenciativa Cuando el efecto farmacológico es mayor que el efecto de ambos conjuntos por separado. • Ej. salbutamo y bromuro de ipratropio-> BD

32. EJEMPLOS DE SINERGISMO

33. INTERACCIONES MEDICAMENTO-ALIMENTO Se ha demostrado que los alimentos, la dieta o el estado nutricional pueden influir o condicionar los efectos de los medicamentos y modificar la eficacia y seguridad del tratamiento. El riego de las interacciones aumenta con: 1.- Medicamentos de estrecho margen terapéutico 2.- Polifarmacia 3.- Insuficiencia renal o hepática 4.- Ancianos • Este tipo de interacción es importante, dado la tendencia generalizada de administrar los medicamentos a las horas de las comidas. • Ventajas: • Favorecen el cumplimiento o la adherencia al tratamiento • Se minimizan los efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal, lo que favorece la tolerancia. Ej. AAS • Inconvenientes: • Favorece que se sigan intervalos posológicos irregulares. • Favorece la aparición de interacciones entre los medicamentos y los nutrientes.

34. INTERACCIONES MEDICAMENTO-ALIMENTO • Las variaciones en la absorción, metabolismo y excreción de medicamentos son los efectos más frecuentes. • La velocidad de vaciamiento gástrico puede estar disminuida por algunos tipos de alimentos, produciendo retraso en la absorción, y por consiguiente un efecto más retardado del fármaco. • Captopril, carbidopa, cefradina, cloroquina, didanosina, digoxina, doxiciclina, fenitoína, isoniazida, minociclina, paracetamol, penicilamina y sulfonamida entre otros. • Hay fármacos cuya absorción y, por lo tanto, su biodisponibilidad aumenta cuando se administran junto con alimentos, debido a que: - Favorecen una mayor solubilidad en el estómago - Incrementan la disolución - Reducen la fijación a proteínas plasmáticas - Aumentan el flujo esplácnico que contribuye a una mayor absorción Ciclosporina, espironolactona, griseofulvina, ibuprofeno, itraconazol, nitrendipino, nitrofurantoína, propranolol, tramadol

35. INTERACCIONES FÁRMACO-POMELO • El zumo de pomelo es el alimento que causa las interacciones más relevantes entre fármacos y alimentos. • El zumo de pomelo inhibe el citocromo P-450, aumentado la biodisponibildad del fármaco y potenciando los efectos adversos. • Actualmente hay descritas 300 interacciones y llegan a ser graves hasta un 10% de los casos documentados.

36. NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS • Adminstrar con liquidos, preferiblemnte agua. Evitar leche, sumos, café, chocolate • Adminstrar los medicamentos a la hora de las comidas solamente si esta recomendado • Espaciar es una medida eficaz. Se previene la interaccionsi el medicamento se adminsitra 1 hora antes o 2 horas despues de las comidas.

37. INTERACCIONES MEDICAMENTO-PLANTAS • El uso de preparados a base de plantas medicnales o de remedios naturales ha aumentado notablemente en los últimos años. • La FDA considero los productos a base de plantas no como medicamentos sino complementos dietéticos -> los usuarios no informan de su empleo. • Favorecen las interacciones con este tipo de productos: falta de estandarización del contenido, variación en la potencia de ingredientes activos. Contaminación y adulteración con otro tipo de productos naturales. • Pueden tener un mecanismo farmacocinética y farmacodinamico. • Hiperico o hierba de San Juan, ginseng, gingo biloba o regaliz.

38. CONSIDERACIONES Y VALORACIÓN POR EL FISIOTERAPEUTA • El fisioterapéuta está en estrecho contacto con pacientes que pueden estar tomando fármacos, pudiendo detectar cambios significativos en la respuesta terapéutica coincidente con la administración de un nuevo fármaco. • Es importante tener presente los factores que aumentan el riesgo de interacciones como la edad, polimedicación, insuficiencia renal o hepática, alimentación, automedicación, etc. • Prácticamente todos los fármacos están sujetos a interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas y los fármacos mas relacionados con la actividad de los fisioterapéutas no son una excepción: analgésicos, antiinflamatorios, etc. • Muchas de las interacciones pueden ser evitables. Su detección precoz minimiza las posibles consecuencias.

39. REFERENCIAS PARA CONSULTAR • Stockley Interacciones Farmacológicas. 3ª edición. Pharma editores 2009 • Portal de salud de Castilla y León.- Uso Racional del Medicamento http://www.saludcastillayleon.es/urm/es • Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos: https://botplusweb.portalfarma.com/

40. Portal de Sanidad: http://www.saludcastillayleon.es/es

41. Portal de Sanidad: http://www.saludcastillayleon.es/es

42. Buscar el Portal de URM

43. PORTAL URM http://intranet.sacyl.es/web/urm

44. PORTAL URM http://intranet.sacyl.es/web/urm

45. Ficha de interacciones:

46. Ficha de interacciones:

47. Portal de Sanidad: http://www.saludcastillayleon.es/es

48. Biblioteca Virtual

49. UpToDate

50. www.agemed.es