MUTAZIONI NEI GENI STRUTTURALI I: il connettivo

1. MUTAZIONI NEI GENI STRUTTURALI I: il connettivo Lezione 4 By NA

2. Definizione classica • Dominante: Carattere che si manifesta in eterozigosi • Recessivo: Carattere che si manifesta in omozigosi • SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO ALLA MODALITA’ DI TRASMISSIONE Da questo deriva che la terminologia A/a che correttamente si usa negli incroci quando si vuole indicare la relazione fra i prodotti degli alleli, e’ una terminologia operativa: significa che il fenotipo originato da un allele non e’ evidenziabile se c’e’ l’allele A e quindi mi devo aspettare che soggetti con fenotipo A siano geneticamente Aa e questa informazione mi viene dall’analisi degli alberi genealogici o dall’incrocio Inoltre va ricordato che anche utilizzando A/a non vuol dire che a e’ derivato da A e costituisce un sottoprodotto di A. La terminologia che si deve usare al di fuori dello studio della trasmissione e’: locus A alleli A1,A2, A3, An.. (locus white in Drosophila) By NA

3. Dominanza • Concetto che non si applica al gene inteso come sequenza di DNA o locus. • Si puo’ continuare ad usare il termine dominante e recessivo, ma va tenuto ben presente il significato e soprattutto non va confuso con: dominante=+diffuso, recessivo=patologico, dominante=normale etc.... By NA

4. Perche’ le loro alterazioni vengono trasmesse come dominanti? I GENI STRUTTURALI • Geni strutturali: codificano per proteine con un ruolo STRUTTURALE o all’interno della cellula o dopo secrezione nella matrice extracellulare • Nella maggior parte dei casi queste proteine tendono ad aggregarsi per formare macromolecole con struttura complessa. Quindi il polimero che ne risulta e’ almeno al 50% alterato e la sua organizzazione risulta compromessa By NA

5. Pedigree I Aa aa II Aa aa Aa aa aa III aa aa Aa Aa aa Aa Aa PER CARATTERI RARI UN INDIVUDUO AFFETTO E’ PIU’ PROBABILMENTE ETEROZIGOTE By NA

6. Eredita’ autosomica dominante aa Aa Aa a a A aa aa a Aa • Il carattere viene espresso da individui eterozigoti o omozigoti • Il carattere si manifesta in individui di entrambi i sessi. • Il carattere viene trasmesso al 50% della progenie indipendentemente dal sesso. By NA

7. Complicazioni NON PENETRANZA: il padre del bambino affetto e’ eterozigote per una mutazione del gene strutturale, ma non manifesta il fenotipo malattia. E’ il caso di individui affetti solo lievemente. SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA aa Aa Aa aa aa • Il rischio di avere un altro figlio affetto e’ sempre del 50% aa Aa By NA

8. Penetranza • Nel caso dei caratteri mendeliani classici il fenotipo corrisponde esattamente al genotipo (compatibilmente con la dominanza e la recessivita’). Spesso pero’ a livello del singolo individuo questo puo’ non essere vero o immediamente evidente. • Un carattere presenta penetranza pari al 100% quando tutti i portatori di un certo allele manifestano il fenotipo corrispondente • Un carattere presenta penetranza pari al 70% quando solo il 70% degli individui portatori dell’allele manifestano il fenotipo. By NA

9. Penetranza • La penetranza e’ quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A livello del singolo individuo il carattere ha solo due possibilita’: si manifesta o non si manifesta. E’ piu’ frequente nei caratteri dominanti ed e’ piu’ evidente nella genetica umana perche’ la genetica umana si applica ad una popolazione “selvatica”. Gli animali da laboratorio sono geneticamente piu’ omogenei, anche se chi opera con i transgenici sa bene che un gene inserito in un ceppo invece che in un altro puo’ portare ad espressioni diverse del fenotipo e questo aspetto viene sempre tenuto presente • Sapere che un gene puo’ non essere completamente penetrante, e’ critico per studiarne la genetica o fornire consulenza genetica: un certo soggetto che non manifesta il carattere puo’ essere portatore del gene. • Es. Osteogenesi imperfetta: fragilita’ ossea, sclere blu,anomalie dei denti perdita dell’udito.Alcuni soggetti presentano solo le sclere blu. E’ critico percio’ il livello di indagine By NA

10. Penetranza ed espressivita’ • La penetranza ridotta non e’ da confondere con l’espressivita’ variabile • L’espressivita’ e’ il grado di gravita’ con cui fra gli individui che presentano il fenotipo questo si esprime: puo’ costituire un sottoinsieme degli individui “penetranti” • Es. Neurofibromatosi: presenza di tumori lungo i nervi periferici e regioni di pigmentazione scura (“macchie di caffelatte”)Tutti i portatori presentano almeno uno dei segni, ma la gravita’ puo’ essere diversa anche all’interno della stessa famiglia: un genitore con macchie e piccoli tumori cutanei benigni puo’ avere un figlio che presenta tumori estesi e maligni. (questa differenza non e’ prevedibile, si puo’ solo quantizzare il rischio di ereditare l’allele non il fenotipo) By NA

11. Espressivita’ variabile • Se il fenotipo e’ sindromico • alla base c’e’ l’ignoranza del difetto di base e/o della mutazione • SINDROME: insieme di segni che nel singolo individuo possono presentarsi tutti o solo in parte • e’ tipica dei fenotipi dominanti, anche se la recessivita’ potrebbe essere interpretata come un effetto della espressivita’ variabile • il gene a meno che non sia deleto o completamente inattivato, a livello molecolare e’ sempre “dominante”: il problema e’ avere i mezzi per vederlo • al livello di popolazione un fenotipo presenta espressivita’ variabile quando all’interno dell’insieme di soggetti sicuramente portatori il fenotipo presenta gravita’ e/o complessita’ diversa. Anche all’interno della famiglia ci puo’ essere espressivita’ variabile • PENETRANZA ED ESPRESSIVITA’ SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO AL FENOTIPO ALL’INTERNO DI UNA • POPOLAZIONE By NA

12. Ancora complicazioni aa aa SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA NUOVA MUTAZIONE: nessuno dei genitori porta la mutazione; essa si verifica in uno dei gameti che da’ origine all’individuo affetto. Questo sembra essere il caso di forme gravi di OI, che non sono generalmente compatibili con la riproduzione. aa • In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto e’ praticamente nullo……a meno che non si tratti di MOSAICISMO GERMINALE By NA

13. Mosaicismo MOSAICISMO SOMATICO O DELLA LINEA GERMINALE: un individuo presenta alcune cellule mutate e altre no. Se le cellule mutate sono in prevalenza rispetto a quelle wild-type si possono manifestare segni clinici della malattia La mutazione e’ insorta durante lo sviluppo embrionale. Piu’ precocemente insorge maggiore e’ il numero di cellule mutate. • In questo caso ESISTE UN RISCHIO DI TRASMISSIONE DELLA MALATTIA. Questo sembra spiegare casi di famiglie con piu’ di un figlio affetto, ma genitori sani. By NA

14. Mosaicismo germinale PSp CSp OI N 225 nt La diversa intensita’ della banda indica che nel padre in n°di cellule mutate e’ ridotto, 72 nt 63 nt • la mutazione e’ presente gia’ nelle cellule germinali del padre By NA