PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2

1. Insulinoresistenza deficit -cellulare DIABETE TIPO 2 PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2

2. INSULIN RESISTANCE

3. Microangiopatia - retinopatia ---> cecità - nefropatia ---> insufficienza renale Macroangiopatia - infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi, gangrena e amputazioni, etc. Neuropatia - sensitiva (dolori e perdita di sensibilità) - motoria (paralisi, atrofia muscolare) - autonomica (alterato assorbimento nutrienti, ipotensione ortostatica, aritmie, morte improvvisa, piede diabetico, etc.) COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE

4. TERAPIA FARMACOLOGICADEL DIABETE • Insulina* • Ipoglicemizzanti orali • stimolanti la secrezione insulinica* • sensibilizzanti all’azione insulinica • interferenti con l’assorbimento intestinale dei carboidrati *: possono causare ipoglicemia

5. Esercizio fisico nel diabete - implicazioni - • Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia, complicanze) • Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete, all’insulinoresistenza e alla terapia • Rischi legati alle complicanze già presenti Problematiche specifiche dell’anziano

6. Glucosio Corpi chetonici Lattato

7. Glicogeno muscolare FFA ematici Glucosio ematico  captazione glucosio  captazione FFA glicogeno captazione di glucosio + FFA Contributo percentuale dei diversi substrati come fonte energetica durante esercizio fisico 100 75 50 25 ore 0 4 3 2 1

8. 180 Glicemia (mg/dl) 100 ­ ­ ­ ­ ­ ore 8 12 16 20 24 ¯ ¯ ¯ NORMALE

9. Principali ormoni coinvoltinell’omeostasi glicemica Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Insulina iperglicemia ipoglicemia

10. REGOLAZIONE INSULINICA DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO - T essuti insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato): tessuti di deposito, possono utilizzare glucosio solo in presenza di insulina - T essuti non insulinodipendenti (sistema nervoso, globuli rossi): tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in assenza di insulina

11. Ormoni controinsulari Insulina _ + + _ REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA SANGUE MUSCOLO/ TESS. ADIP. Glucosio FEGATO SNC/GR

12. Ormoni controinsulari Insulina _ + + _ INTESTINO REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA SANGUE MUSCOLO/ TESS. ADIP. Glucosio FEGATO SNC/GR

13. Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Si riduce: Insulina Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH ipoglicemia iperglicemia

14. MUSCOLO CHE LAVORA REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA DURANTE ESERCIZIO FISICO Ormoni controinsulari Insulina + _ + _ TESSUTI INSULINODIP. SANGUE Glucosio FEGATO SNC/GR

15. FATTORI CHE AUMENTANO LA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO - Aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività - Apertura dei capillari con aumento del letto vascolare - Reclutamento di trasportatori del glucosio (GLUT-4)

16. • • • • Glucose • • • • • • • • • • • • • • Effetto dell’insulina e della contrazione sui GLUT-4 Insulin Exercise paracrine • Plasma membrane Autocrine (no adenosine?) IRS-1 ? PI3-kinase • • Rab4 • • contraction • • • • • MAPK/JNKp38 • ? Chronic adaptations? GLUT4 Vesicles calcium Transverse tubule Sarcoplasmatic reticulum

17. contrazioni+insulina riposo+insulina (10mU/ml) contrazioni (48/min) citocalasina B Curve dose-risposta fra concentrazione di glucosio e trasporto del glucosio nel muscolo in vitro 4 0 0 3 0 0 Trasporto (nmol/g min) 2 0 0 1 0 0 riposo 0 0 1 0 2 0 3 0 glucosio (mmol/l) (da Nesher et al, 1985)

18. EFFETTI DELLA CONTRAZIONE SUL TRASPORTO DEL GLUCOSIO NEL MUSCOLO Aumentato rapporto AMP/ATP Attivazione Kinasi AMP-dipendente Traslocazione GLUT4

19. Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Si riduce: Insulina Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH ipoglicemia iperglicemia

20. Catecolamine GH Glucagone Cortisolo Regolazione endocrina della mobilizzazione delle riserve energetiche T. adiposo Fegato Muscolo glicogenolisi chetogenesi Lipolisi neoglucogenesi Proteolisi chetoni glucosio aminoacidi acidi grassi GH Produzione ATP Sintesi proteica

21. Ruolo degli ormoni controinsulari nell’adattamento all’esercizio fisico • Effetti emodinamici • aumento gettata cardiaca • ridistribuzione del flusso sanguigno • Effetti metabolici • aumento glicogenolisi muscolare • aumento produzione epatica di glucosio • aumento lipolisi e chetogenesi • riduzione utilizzazione del glucosio • Effetti ventilatori • broncodilatazione • aumento frequenza respiratoria

22. Significato della riduzione dell’insulinemia nell’adattamento all’esercizio fisico • favorisce l’effetto di stimolo degli ormoni • controinsulari su produzione epatica di • glucosio e lipolisi • modula l’effetto iperglicemizzante degli • ormoni controinsulari • riduce la captazione di glucosio nei • muscoli non impegnati nella contrazione • non impedisce l’aumento della captazione • di glucosio nel muscolo in attività

23. Effetti acuti dell’esercizio fisico sulla produzione e utilizzazione di glucosio • Aumento utilizzazione muscolare di glucosio, • malgrado la riduzione dei livelli di insulina • (aumento sensibilità periferica all’insulina) • Aumento produzione epatica di glucosio • (glicogenolisi + neoglucogenesi), a bilanciare • l’aumentato consumo e garantire l’apporto del • substrato per muscolo e SNC • Graduale sostituzione del glucosio con gli acidi • grassi come substrato energetico muscolare • Nell’esercizio protratto riduzione progressiva della • glicemia

24. Tipo 1 : carenza assoluta di insulina - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità DIABETE MELLITO

25. Tipo 1 : carenza assoluta di insulina - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità DIABETE MELLITO

26. Il soggetto con diabete tipo 1 può fare attività fisica?

27. Steve Redgrave 5 volte oro olimpico (1984,1988,1992,1996,2000) Diabete tipo 1

28. E’ utile che il soggetto con diabete tipo 1 faccia attività fisica?

29. esercizio esercizio Effetti dell’esercizio fisico su insulinemia e glicemia nel diabete tipo 1 riposo esercizio insulinemia (mU/l) glicemia (mmol/l) insulina/colazione insulina/colazione . . . 1 6 12 1 2 9 8 6 4 3 0 0 0 4 0 8 0 120 160 0 4 0 8 0 1 20 1 60 minuti minuti (Ronnemaa e Koivisto, 1988)

30. Mortalità a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 1 (n=548) suddivisi in quintili di attività fisica 25 p=0.001 20 15 % 10 5 0 1 2 3 4 5 Quintili di attività fisica (Moy et al, 1993)

31. Insulina esogena REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina _ + + SANGUE _ MUSCOLO/ TESS. ADIP. Glucosio FEGATO SNC/GR

32. Principali fattori che influenzano la risposta glicemica all’esercizio nel diabete tipo 1 • terapia insulinica • tipo di insulina e dose • distanza di tempo dalla somministrazione • sito di iniezione (evitare arto esercitato) • controllo metabolico del momento • alimentazione prima e durante l’esercizio • intensità e durata esercizio • temperatura esterna

33. iperinsulinemia normoinsulinemia (stabile) ipoinsulinemia Andamento dell’insulinemia durante esercizio nel diabete insulino-trattato insulinemia soggetto non diabetico durata esercizio

34. Inconvenienti di un deficit di insulina durante esercizio fisico • ridotta captazione di glucosio nel muscolo che lavora, con scadimento della performance • mancato bilanciamento effetto iperglicemiz- • zante degli ormoni controinsulari, con aumento • della glicemia • eccessiva mobilizzazione di acidi grassi, con • aumentata sintesi chetoacidi e rischio acidosi

35. Inconvenienti di un eccesso di insulina durante esercizio fisico • aumento captazione di glucosio indotto dalla • attività muscolare, con rischio di ipoglicemia • (che persiste anche dopo l’esercizio) • inibizione mobilizzazione acidi grassi, con • ridotta disponibilità di substrati energetici • alternativi al glucosio

36. Principali fattori determinanti il tipo di risposta della glicemia all’esercizio in pazienti con diabete tipo 1 • Riduzione della glicemia • - iperinsulinemia relativa • - esercizio protratto (>30-60 min) o intenso • - distanza dal pasto > 3h/mancanza di spuntini • Glicemia stabile • - esercizio di breve durata • - insulinemia e alimentazione adeguate • Aumento della glicemia • - ipoinsulinemia • - esercizio estenuante • - eccesso di carboidrati prima/durante esercizio

37. Esercizio fisico e diabete tipo 1 Principi fondamentali da seguire • Avere una buona conoscenza della malattia e degli effetti dell’esercizio • Intensificare l’autocontrollo in occasione dell’esercizio per prevenire effetti metabolici sfavorevoli e per saggiare la risposta individuale allo sforzo e ai provvedimenti adottati • Assumere supplementi di carboidrati nel corso dell’esercizio in caso di sforzo protratto o di sintomi di ipoglicemia • Sottoporsi a controlli medici regolari • Rendere nota la malattia ad un compagno/allenatore • Evitare sport particolari (roccia, immersione subacquea)

38. Attività fisica e diabete Adattamento della terapia • Ridurre la dose di insulina precedente ed eventualmente successiva all’esercizio fisico, • tenendo presente il valore della glicemia • Se la riduzione non è possibile, prevedere un • aumentato consumo di glucosio e compensarlo, se • necessario, con aumentata introduzione di • carboidrati - Sperimentare le reazioni individuali all’esercizio fisico e verificare la risposta ai vari aggiustamenti adottati

39. Attività fisica nel diabete insulino-trattato - automonitoraggio - • controllare le urine prima (chetonuria e glicosuria) • controllare la glicemia prima (se possibile durante) e dopo

40. Attività fisica e diabete tipo 1 Norme pratiche generali - controllare la glicemia e la chetonuria prima di iniziare l’esercizio fisico • con chetonuria: NO ESERCIZIO FISICO • con glicemia non elevata: INGERIRE CHO • Attenzione all’ipoglicemia durante e dopo: • al primo segno di malessere assumere bevande zuccherate o caramelle

41. Esercizio fisico programmato nel diabete insulino-trattato 1. Ridurre la dose di insulina pronta precedente 2. Iniziare l’attività fisica 1-2 ore dopo il pasto 3. Iniettare l’insulina in zone non interessate dall’attività fisica 4. Nelle ore successive assumere un supplemento di carboidrati, se necessario (misurare glicemia)

42. Esercizio fisico non programmato nel diabete insulino-trattato 1. Se la glicemia è vicina alla norma, ingerire CHO subito e quindi ogni 20-30 minuti 2. Se la glicemia e sopra la norma, iniziare l’esercizio e assumere CHO dopo 20-30 minuti 3. Se l’esercizio fisico è intenso e protratto, ridurre la dose insulinica successiva e/o aumentare l’apporto di CHO

43. DIABETE MELLITO Tipo 1 : carenza assoluta di insulina - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità

44. Esercizio fisico nel diabete tipo 2 - elementi da tenere presenti - • Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia) e sui fattori di rischio CV spesso associati • Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete e all’insulinoresistenza • Rischi legati alle complicanze già presenti Problematiche specifiche dell’anziano

45. 20 Mirano Study (20-59 anni – con OGTT) Brunico Study (40-80 anni – con OGTT) Vicenza Study (tutte le età) 15 Verona Study (tutte le età) % 10 5 0 ≤ 9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 70 anni PREVALENZA DEL DIABETE IN RAPPORTO ALL’ ETA’ anni

46. Effetti di una singola seduta di esercizio sulla omeostasi glucidica • Aumento dell’utilizzazione del glucosio • Aumentata sensibilità all’insulina per la captazione del glucosio Gli effetti possono persistere per diverse ore dopo la cessazione dell’esercizio

47. 8 25 7 20 6 15 5 10 4 3 5 -15 0 30 60 90 120 150 180 -15 0 60 120 180 Modificazioni della glicemia e dell’insulinemia durante esercizio fisico prolungato in pazienti con diabete tipo 2 Insulinemia (mU/l) Glicemia (mmol/l) diabetici diabetici controlli controlli minuti minuti (Devlin et al, 1987)

48. Effetti metabolici a lungo termine dell’esercizio fisico aerobico • Aumento della sensibilità insulinica • aumento massa magra • aumento capillarizzazione muscolare • aumento trasportatori di glucosio nel muscolo • aumento attività glicogeno-sintasi • Modificazioni anti-aterogene del profilo lipidico • aumento colesterolo HDL • riduzione trigliceridi • riduzione colesterolo LDL (specie LDL piccole dense)

49. Peculiarità del diabete tipo 2 in relazione all’esercizio fisico • L’esercizio ha effetti benefici sui meccanismi patogenetici della malattia e sui fattori di rischio cardiovascolare associati al diabete: è uno strumento di cura. • Non vi è ipoinsulinemia assoluta: difficilmente l’esercizio può precipitare uno scompenso metabolico. L’eventuale iperinsulinemia è in genere conseguenza dell’insulinoresistenza e si riduce con il miglioramento della sensibilità insulinica (non è così se farmaco-indotta) •

50. Ridotta tolleranza glucidica Digiuno<126 e 2-h OGTT 140-199 Alterata glicemia a digiuno Digiuno 110-125 (prescinde da OGTT) Digiuno <110 e 2-h OGTT<140 Normalità CRITERI DIAGNOSTICI DEL DIABETE MELLITO E DELLE ALTRE CATEGORIE DI ALTERATA REGOLAZIONE GLICEMICA Concentrazione di glucosio nel plasma venoso (mg/dl) Diabete mellito Digiuno ≥126 Digiuno <126 ma 2-h OGTT ≥200