NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN ANTIMICROBIANOS

1. NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN ANTIMICROBIANOS F. Javier Cobos García. Servicio de Farmacia. HH.UU. Virgen del Rocío. Sevilla.

2. Antimicrobianos incluidos en la sesión: • TIGECICLINA • DAPTOMICINA • Glucopéptidos: • DALBAVANCINA • TELAVANCINA • ORITAVANCINA • RAMOPLANINA • Carbapenes: • DORIPENEM • FAROPENEM • TEBIPENEM • Cefalosporinas: • CEFTOBIPROLE • Antifúngicos • POSACONAZOL • RAVUCONAZOL • ALBACONAZOL • MICAFUNGINA • ANIDULAFUNGINA • ICOFUNGIPEN • EFUNGUMAB

3. TIGECICLINA • Perteneciente a una nueva familia de antibióticos, giciclinas. Bacteriostático: inhibe la síntesis de proteínas a nivel de ribosoma. • Administración parenteral en perf. IV 100 mg, seguido de 50 mg c/12 h. • Ha sido aprobada por la EMEA (Mayo 2006) para el tratamiento de • Infecciones intraabdominales complicadas • Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos • Supera los 2 mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas: las bombas de flujo y la protección ribosomal. • Amplio espectro de actividad frente a gram positivos, incluyendo SAMR, EVR, gram negativos, patógenos BLEE y anaerobios. • Resistente/sensibilidad disminuida a Pseudomonas aeruginosa o familia Protae (Proteus, Morganella, Providencia spp.)

4. TIGECICLINA • Tigeciclina muestra una propensión al desarrollo de resistencias, en ciertos microorganismos, tales como K.pneumoniae, E. aerogenes y E.clocae, S.aureus, y A.baumanii, atribuidas una sobreexpresión de estas bombas de expulsión multifármaco. • Tigeciclina es generalmente activo frente a A. baumanii MR. pero... • Pacientes incluidos/infectados en los EC con Acinetobacter es insuficiente para establecer claramente su actividad. • La existencia de 2 bombas de expulsión tipo RND en A.baumanii sugiere que la resistencia puede emerger durante el tratamiento. • Se están llevando a cabo estudios (307, 309 y 310) específicos en infecciones con patógenos multirresistentes: comparativos con linezolid en EVR y con Vancomicina en SAMR y en otro estudios en distintos tipos de infecciones graves donde se aislen MARSA, EVR,Enterobacter spp Acinetobacter spp

6. Resultados de eficacia de Tigeciclina vs Imipenem en infecciones intrabdominales complicadas

8. Eficacia clínica • El uso de Vancomicina como comparador, con carácter empírico es cuestionable (informe CHMP de la EMEA)

9. LIMITACIONES • Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos. • Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie diabético, fascitis necrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular periférica, bacteriemia... • Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada • Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia secuencial • Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes

10. Lugar en la terapéutica: • En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más experimentadas, seguras y económicas. Alternativa 2º ó 3º línea tras fracaso /alergia a tratamientos previos. • Tratamiento (empírico / dirigido) postquirúrgicas, (de origen intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmación de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE. • Alternativa a colistina, más experimentada, cuando ésta no se puede emplear por toxicidad, en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenes • Infecciones por patógenos multirresistentes, con sensibilidad confirmada. Sería necesario esperar la finalización de los estudios en marcha en este tipo de infecciones

11. DAPTOMICINA • Pertenece a una nueva familia de antibióticos: los lipopéptidos cíclicos. Vial 350mg. Adm. perfusión IV a de 4 mg/Kg c/24 h. • Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tto. de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR • Mecanismo de acción: Despolarización del potencial de membrana de gram +, originando una rápida inhibición de síntesis de proteínas, ADN y ARN. Actividad bactericida rápida, sin ocasionar lisis celular. • Espectro de actividad: Selectivo hacia grampositivos, incluyendo las resistentes a meticilina, vancomicina y linezolid. • No se han identificado mecanismos de resistencias a Daptomicina ni resistencia cruzada con otras clases de antibióticos.

12. DAPTOMICINA • Perfil de seguridad: Riesgo de miopatías. Incrementos importantes niveles CPK asociados a mialgias, y/o debilidad, casos rabdomiolisis (aislados, el 50% si IR preexistente o con medicación conjunta de riesgo). • Pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento. • Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: • En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estandar. • Experiencia limitada en pacientes con bacteriemia (< 3% en EC) éste era un criterio de exclusión. No se recomienda su uso.

13. DAPTOMICINA EN INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS

14. La duración de la terapia IV fue significativamente más corta en el grupo de Daptomicina que el en comparador: 63% de los pacientes requirieron sólo 4-7 días de tratamiento IV vs 33% en el grupo comparador (p < 0.0001).

15. DAPTOMICINA • Un EC reciente, abierto, randomizado, evaluó Daptomicina a 6 mg/kg/día vs TS (penicilinas isoxazólicas o Vancomicina + dosis bajas Gentamicina) en bacteriemia por S. aureus , incluyendo pacientes con certeza / sospecha de endocarditis. Sin diferencias en variables eficacia. • Incrementos en la CPK más frecuentes en Daptomicina (6,7% vs 0,9%; p=0,04). En pacientes con una CPK basal normal, los aumentos de ésta fueron 25% vs 12,5%; p=0,04. En el 2,5% de los pacientes con Daptomicina obligó al discontinuar el tto. • En el 9,2% de pacientes con Daptomicina se manifestó una neuropatía periférica vs 1,7% del control; p=0,02. • Actualmente es una indicación NO aprobada. Existe un programa normalizado de solicitud de USO compasivo promovido por la SEIMC, que pretende además evaluar el fármaco en esta indicación.

17. NUEVOS GLUCOPÉPTIDOS

18. DALVABANCINA • Lipoglicopéptido con una vida media tan extremadamente larga (8,5 días) que permite una administración semanal. • Potente actividad in vitro frente a gram(+), con CMI muy favorables frente a estafilococos y estreptococos, incluyendo multirresistentes (SAMR, cepas GISA y S. aureus resistentes a linezolid). Reducida/subóptima actividad vs SAVR y EVR. • Su elevada actividad bactericida frente a gram positivos y su larga vida media hacen que tenga un especial interés para infecciones de piel y partes blandas que requieren un tratamiento prolongado.

19. ENSAYOS CLÍNICOS CON DALVABANCINA • EC randomizado, abierto fase II sobre 60 pacientes con infecciones complicadas de piel y partes blandas(DBV 1100mg; DBV 1000mg + 500mg a la semana) vs TS. Eficacia clínica: 61,5%, 91,4% y 76,2%. Errad. bacteriológica : 58%, 92%y 71% respectivamente (Clinical Infectious Diseases 2003:37:1928-1303 • EC randomizado, abierto fase II vs Vancomicina sobre 75 pacientes con bacteriemias relacionadas con catéter, Dalvabancina 1000 mg y 500 mg a la semana o Vancomicina c/12h x 14 días. Eficacia clínica de Dalvabancina (87%) fue superior a Vancomicina (50%) (Clinical Infectious Diseases 2005; 240:374-80) • EC randomizado, doble ciego fase III vs Linezolid en infecciones complicadas de piel y partes blandas. Dos dosis de Dalvabancina separadas por 1 semana fue tan eficaz como Linezolid c/12 h x 14 días; igual en SAMR o SAMS. (Clinical Infectious Diseases 2005;41:1407-15)

20. TELAVANCINA • Lipoglicopéptido bactericida con múltiples mecanismos de acción. Administración única diaria vía IV • Excelente actividad in vitro frente a grampositivos, incluyendo SAMS y SAMR, enterococos, neumococos y anaerobios. • Capacidad bactericida superior a Vancomicina; favorable actividad in vitro frente a cepas VISA y VRSA así como para enterococos VR. • Dos EC doble ciego, randomizados en fase II en infecciones graves de piel y partes blandas por gram(+), incluyendo SAMR de Telavancina (10 mg/kg IV/día) vs TS (cloxaciclina 2g/6h o vancomicina 1 g/12h), han demostrado resultados comparables de eficacia en ambos grupos.

23. ORITAVANCINA • Glucopéptido semisintético con una vida media larga (360 h); de administración única diaria o c/48h por vía IV. Mínima eliminación urinaria. • Activo in vitro vs SAMR incluyendo cepas VISA y VR. Su característica diferencial: destaca por su actividad frente a Enterococcus (faecium y faecalis) VR. • Eficacia clínica comparable en un estudio, randomizado, doble ciego, en fase II vs Vancomicina /cefalexina en infecciones complicadas de piel/partes blandas. • Wasileski MM et al. Equivalence of shorter course therapy with oritavancin vs vancomycin/cephalexin in complicated skin/skin structure infections. Abstr 43º ICAAC 2001 • Otro EC similar, doble ciego en fase III en mismo tipo infecciones, Oritavancia (3-7 días) vs Vancomicina/cefalexina (10-14 días). La curación clínica se alcanzó en 79% y 76% y la erradicación bacteriológica en un 75% y 73%, respectivamente. • Giamarellou et al. Phase III trial comparing 3-7 days of Oritavancin vs 10-14 days of vancomycin/cephalexin in the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. Abstr 43º ICAAC2003.

24. RAMOPLANINA • Es un lipoglicodepsipéptido natural, obtenido por la fermentación de Actinoplanes spp . Mecanismo de acción diferente a los glucopéptidos • No se absorbe por vía oral ni puede administrarse por vía parenteral, ya que es inestable en sangre. • Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Destaca su actividad in vitro frente a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a vancomicina o resistentes a metronidazol. • De interés en la descontaminación intestinal por EVR y en el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile

25. RAMOPLANINA • Un estudio en fase II, randomizado, doble ciego vs placebo mostró su eficacia en la supresión de Enterococcus spp. En portadores asintomáticos. (Clinical Infectious Diseases 2001;33:1476-82) • Actualmente se está llevando a cabo un segundo estudio en fase III, randomizado doble ciego vs placebo para determinar su eficacia en la prevención de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematológicos neutropénicos, colonizados por VRE. Se pretende enrolar a 950 pacientes en 50 Hospitales americanos. • En otro estudio en fase II (no publicado) Ramoplanina demostró la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile. • En agosto 2005 la FDA le concedió un proceso de evaluación acelerado (fast-track) para la prevención de la infección por enterococos y para las infecciones por C. difficile.

26. NUEVAS CEFALOSPORINAS CEFTOBIPROLE • Primer miembro de una nueva clase de cefalosporinas, parenteral de amplio espectro, con gran actividad bactericida frente a SAMR. Activo también vs cepas VISA y VRSA. • Activa frente a Pseudomonas aeruginosa, especialmente en combinación con aminoglucósidos y fluoroquinolonas, donde muestra una acción sinérgica. • En un estudio en fase II vs Vancomicina, sobre 784 pacientes con infecciones complicadas de piel y partes blandas por S. aureus, la eficacia clínica (~ 93,5%) y bacteriológica fueron comparables. • Actualmente en desarrollo en EEUU estudios en fase III en neumonía nosocomial y en infecciones complicadas de piel y partes blandas. (concedida por la FDA junio/2004 un proceso de evaluación rápido para estas dos indicaciones)

27. NUEVOS CARBAPENEMES • DORIPENEM • FAROPENEM • TEBIPENEM

28. DORIPENEM • Amplio espectro de actividad, similar a Imipenem / Meropenem • Destaca su excelente actividad in vitro frente a Pseudomonas aeruginosa más favorable que Imipenem y Meropenem. • En un estudio en fase III sobre 486 pacientes evaluó la eficacia y seguridad de Doripenem (500mg IV/8h) vs Meropenem (1g/8h) en infecciones intraabdominales complicadas, la tasa de curación clínica fueron similares 83% (ICCAC 2006 Poster L-1564b) • Actualmente se está desarrollando 6 estudios en fase III (en USA y Europa) en infecciones intraabdominales complicadas, ITU y neumonía nosocomial. • La FDA le ha concedido un proceso rápido de revisión para la neumonía nosocomial, incluyendo la asociada a ventilación mecánica. NO en EMEA

29. CARBAPENEMES ORALES

30. ICLAPRIM • Es una diaminopridina, inhibidor selectivo de la dihidrofolato reductasa. • Amplio espectro de actividad incluyendo SAMR. • Un EC randomizado vs Vancomicina en infecciones complicadas piel/partes blandas, Iclaprim (0,8 y 1,6 mg/kg IV c/12 h) mostró una eficacia similar (>90%). • Krievens D. Et al. Efficacy and safety of intravenous iclaprimin complicated skin ans skin structure infections. Abstr 45º ICCAC. 2005. • Actualmente en desarrollo un estudio en fase III en esta indicación. (Concedida por la FDA en agosto/2005 un proceso de evaluación acelerada) • En desarrollo en sus primeras etapas una formulación oral.

31. NUEVOS ANTIFÚNGICOS Posaconazol Ravuconazol Albaconazol Azoles Micafungina Anidulafungina Equinocandinas Otros Efungumab (Mycograb)

32. Evolución histórica de la introducción de antifúngicos

33. POSACONAZOL • Antifúngico triazólico con un amplio espectro de actividad in vitro. Destaca su actividad sobre Aspergillus spp., algunas sp de zigomicetos, fusarios y coccidiodes • No disponible vía IV, solo se administra vía oral (400mg/12h) • Ha sido autorizado para el tratamiento de las siguientes IFI, resistentes o intolerantes a las alternativas de elección: • Aspergilosis (anfotericina B /itraconazol) • Fusariosis (anfotericina B) • Cromoblastomicosis y micetoma (itraconazol) • Coccidiodomicosis (anfotericina, itraconazol, fluconazol). • La demostración de su eficacia se debe a un estudio abierto, no comparativo, sobre 330 pacientes, durante max. de 1 año, (42% acabaron tto). Se utilizó como control externo, un estudio retrospectivo en una población similar, pero con otros tto. de rescate. Un comité externo, de forma “ciega” evaluó los resultados.

34. POSACONAZOL • Principal limitación: falta de un estudio randomizado, prospectivo con un grupo control, por lo que los resultados comparativos deben ser tomados con precaución. • En aspergilosis no existen datos comparativos con Voriconazol o Caspofungina, justificada por el tiempo en que se inició el estudio. • Dada la baja frecuencia de las IF tratadas, su elevada morbi / mortalidad, y el carácter “de rescate” utilizado, la evidencia y eficacia puede ser suficiente para considerar a posaconazol una alternativa en estos casos.

35. Recientemente se han presentado 2 EC en NEJM en profilaxis en pacientes hematológicos: • Posaconazol previene más la aparición de IFI, en particular • la debida a aspergilosis. Modesta mejoría en la supervivencia • Similar eficacia en prevenir la IFI, pero Posaconazol previno más casos de aspergilosis que fluconazol. Pequeña ventaja en mortalidad por IFI de Posaconazol.

37. RAVUCONAZOL • Derivado triazólico de fluconazol: Su actividad in vitro es superior a fluconazol e itraconazol. Activo sobre C. krusei, C. glabrata y cepas de C. albicans resistentes a fluconazol. También es activo frente C. neoformans y Aspergillus spp. • Destaca su prolongada vida media (120-140 horas), lo cual podría ser de utilidad en la profilaxis de trasplantados. Se están desarrollando actualmente estudios en esta indicación. • Desarrollado por vía oral (400 mg), tiene también un profármaco IV. • En un estudio sobre 57 pacientes VIH con candidiasis orofaríngea, refractarios al tratamiento, se ha comunicado un 62% de curación micológica. • Otro estudio en candidiásis esofágica sobre 76 pacientes, Ravuconazol 400 mg/día vo vs fluconazol 200 mg/día vo, tuvo resultados de curación comparables: 86% vs 78%, respectivamente.

38. ALBACONAZOL • Es el más nuevos de los triazoles en investigación • Espectro muy amplio y buena actividad in vitro. Activo sobre Candida spp. Cryptococcus spp. Aspergillus fumigatus y Scedosporium spp. • La vida media de eliminación es prolongada (30-70 h). Alcanza el 15% de la Cser en el LCR, lo cual puede tener importancia en el tratamiento de micosis del SNC. • Se están desarrollando estudios de posología en humanos, ensayándose dosis de 80 a 320 mg/día. Parece un fármaco seguro y bien tolerado.

39. MICAFUNGINA • Es una equinocandina con buena actividad in vitro frente a Candida sp. (tanto no/ albicans) y Aspergillus spp. • De administración solo vía IV. Aprobado por FDA (MYCAMINE) en 3/2005 (no EMEA) para tratamiento de candidiasis esofágica y para profilaxis de infección fúngica en pacientes receptores TPH. • Dos EC en fase III doble ciego son la base de su aprobación: • En tto candidiasis esofágica: 518 pacientes; Micafungina 150 mg/día IV vs Fluconazol 200 mg IV/día, con similares resultados: curación clínica 85,8 vs 85,3%. Eficacia micobiolg 74.6% y 77,6% • En profilaxis receptores TPH: 882 pacientes; Micafungina 50 mg IV/día vs Fluconazol 400 mg IV/día. • Eficacia clínica Micafungina 80% vs 73,5% en fluconazol (IC95% 0,9-12%; p= 0,03). • Menos pacientes requirieron tto antifúngico empírico con Micafungina (15,1% vs 21,4% p=0,024). • La incidencia de aspergilosis fue menor en pacientes con Micafungina 0,2% vs 1,5% sin SD

40. MICAFUNGINA en CANDIDIASIS INVASORA • Joint 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th Internacional Congres of Chemotherapy: Abstract O140. 1 Abril 2007 • Estudio randomizado, doble ciego, sobre 593 pacientes con candidiasis invasora, comparando 2 pautas de Micafungina (150 ó 100 mg/día) vs Capofungina (70+50mg) • En ITT no hubo diferencias entre los 3 grupos: Mica (100), 70.4%; Mica(150), 68.8%; y Caspo, 70.3%. • , Kuse E, Ruhnke M et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candodosis: a phase III randomised double-blin trial. Www.Thelancet.com Vol 369 May 5,2007:1519-27 • Estudio randomizado, doble ciego, sobre 531 pacientes comparando Micafungina 100 mg IV/día vs Anfotericina B liposomal 3 mg/kg/día. La respuesta completa o parcial fue alcanzada en en el 89,6% y en el 89,5% de los pacientes, respectivamente.

41. ANIDULAFUNGINA • Nueva equinocandina (Eraxis; Pfizer) de administración sólo IV. Buena actividad frente a Candida spp. (incluyendo resistentes a azoles) y Aspergillus spp • Aprobada por la FDA (2/2006) para tratamiento de candidemia y otras formas de IF (abcesos intraabdominales y peritonitis) y candidiasis esofágica. • Candidemia y otras IF: Más eficaz que Fluconazol • Candidiasis esofágica: Similar a fluconazol pero con un % recaídas confirmadas endoscópicamente, a las 2 sem. Post-tto superior en Anidulafungina (53,3%) sobre Fluconazol (19,3%) • No necesita de ajuste de dosis en IR ni IH. No es sustrato de citocromo P450, no tiene interacciones con otros fármacos a este nivel • Se necesitan comparaciones directas con Caspofungina y Anfotericina B para determinar su papel en la terapéutica antifúngica.

42. ANIDULAFUNGINA; Eficacia en EC • CANDIDEMIA Y OTRAS CANDIDIASIS: • 256 pacientes. Anidulafungina 200 mg IV 1º dia + 100 mg IV c/24h vs Fluconazol 800 mg 1º dia + 400 mg/día 14-42 días tto total. Luego en ambos, podían seguir con fluconazol vo. • Se excluyeron pacientes con infección por C. krusei. El 97% eran no neutropénicos

43. CANDIDIASIS ESOFÁGICA: • Anidulafungina100 mg IV seguido de 50 mg/día vs Fluconazol oral 200 mg seguido de 100 mg/día, entre 14-21 días Similar curación clínica pero mayor proporción de recaídas a las 2 semanas con Anidulafungina

44. ICOFUNGIPEN • Derivado de una sustancia natural, la cispentacina, es un beta-aminoácido. Inhibidor competitivo de la isoleucil-t-RNA sintetasa . No tiene resistencia cruzada con otros antifúngicos. • Actividad in vitro restringida: activo sobre C.glabrata y C.krusei, tiene cierta actividad sobre C.albicans y ninguna sobre C.parapsilosis y C.tropicalis, pero in vivo en modelos animales, su actividad es comparable a fluconazol, incluso sobre cepas resistentes de C.albicans • Presenta una elevada biodisponibilidad vía oral. Vida media de 7 h. No interactúa con CYP450 y su eliminación es renal. Parece tener un buen perfil de seguridad. • En un estudio en ICAAC 2005 en pacientes VIH con candidiasis orofaríngea, Icofungipen (150 mg c/8h; 150 mg c/12 h) y fluconazol, la eficacia fue del 67%, 79% y 100%. • Se está probando en cepas resistentes a fluconazol, como la resistencia no es cruzada, puede ser una alternativa el el grupo de pacientes VIH refractarios a azoles.

45. EFUNGUMAB (Mycograb) • Es un anticuerpo recombinante humano contra la Heat Schock Protein 90 (HSP90) fúngica, molécula situada en la superficie celular e implicada en la formación/reparación de la pared fúngica. Efungumab bloquea la actividad normal de esta proteína. • Tiene efectos aditivos in vitro con Anfotericina B pero no con equinocandinas ni azoles • En un EC sobre 139 pacientes con candidiasis invasora comparó la eficacia de Anfotericina B lipídica/liposomial (3 ó 5 mg/kg/día, x 10 días mínimo), asociada a Efungumab (1 mg/kg IV c/12 hx 5 días) o a placebo. Variable principal: respuesta clínica+resolución micológica a los 10 días. Resultados Mycograb vs placebo: 84% vs 48% (respuesta clínica 86% vs 52% y micológica 89% vs 54%); mortalidad atribuible a Candida (día 33): 4% vs 18% • El ensayo ha recibido ciertas críticas metodológicas y la EMEA ha rechazado su comercialización, por problemas de calidad en el fármaco (formación de agregados) y porque su perfil de seguridad no está suficientemente establecido.