L’équipe de rédaction

2. L’équipe de rédaction Charlotte Charpentier CHU Bichat François RaffiCHU Nantes Jacques Reynes CHU Montpellier Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe Gilles PeytavinCHU Bichat

3. Ce diaporama a été réalisé sous la seule responsabilité des rédacteurs-auteurs et reflète le plus fidèlement possible le contenu des présentations de l’IAS (Du 1er au 3 juillet 2013, Kuala Lumpur, Malaisie), l’ICAAC (Du 10 au 13 septembre 2013, Denver, États-Unis) et l’EACS (Du 16 au 19 octobre 2013, Bruxelles, Belgique)

4. Sommaire

5. 1 I. Épidémiologie

6. Diagnostic de l’infection VIH à un stade évolué - Europe 2 Situation au diagnostic chez les patients avec durée infection inconnue (n = 6 626) • Projet SPREAD • 26 pays Europe • Nouvelles infections VIH en Europe • Transmission résistance • Parmi les 1 422 patients avec infection récente (< 1 an) : • Stade tardif = 26,7 % • Stade avancé = 7,2 % • Stade C = 2,7 % Diagnostic stade tardif (CD4 < 350/mm3 ou sida) Diagnostic stade avancé (CD4 < 200/mm3 ou sida) % 55,1 60 50,5 48,6 % 50 40 34,5 30,4 40 26,7 30 30 20 20 10 10 p < 0,001 p < 0,001 0 0 2002-2005 2006-2007 2008-2010 2002-2005 2006-2007 2008-2010 CDC stade C CD4 > 500/mm3 % Risque diagnostic stade évolué % 20 14,8 29,7 30,6 15,5 35 25,8 15 11,1 25 10 15 5 p < 0,001 5 0 0 2002-2005 2006-2007 2008-2010 2002-2005 2006-2007 2008-2010 Hofstra M, EACS 2013, Abs. LBPS8/2

7. Prévalence de la transmission de résistance aux ARV en Europe Projet SPREAD, 26 pays, 8 711 patients nouvellement diagnostiqués entre 2002 et 2010 3 Prévalence de la transmission de résistance (%) Prévalence de la transmission de résistance par classe d’ARV (%) 14 6 12 5 INTI HSH (n = 4 613) 10 Total 4 8 INNTI Hétérosexuels (n = 2 809) 3 6 IP 2 4 1 2 0 0 2002 - 2005 2006 - 2007 2008 - 2010 2002 - 2005 2006 - 2007 2008 - 2010 • Mutations les plus fréquentes : • Taux de transmission de résistance stable autour de 10 %, mais augmentation du nombre de patients contaminés par un virus résistant - INTI : T215 « révertants », M41L - INNTI : K103N - IP : L90M, M46L Hofstra M, EACS 2013, Abs. PS2/1

8. Prévalence de la résistance en Europechez les patients en échec virologique 4 Proportion de tests génotypiques détectant des mutations de résistance (%) 100 • Cohorte EuroSIDA, 34 pays, 8 611 patients en échec virologique (CV > 500 c/ml après 4 mois d’ARV) entre 1997 et 2012 • Mutations les plus fréquentes (liste IAS-USA) : • RT : M184I/V (54 %) • PRO : I54A/L/M/T/V (29 %) • Diminution de la proportion de patients testés pour un génotype de résistance dans le temps • Conclusion : prévalence élevée de la résistance dans cette population de patients en échec virologique mais avec un taux restant stable dans le temps 2 073 (79 %) 1 895 (72 %) 80 1 492 (57 %) 1 272 (48 %) 60 40 20 0 Toutes classes INTI INNTI IP Prévalence de la résistance (%) 100 80 85 % 60 69 % 74 % 40 20 Années 0 1998 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Schultze A, EACS 2013, Abs. PS2/2

9. 5 Impact du niveau d’éducation sur le diagnostic, le traitement et la mortalité de l’infection par le VIH – COHERE (1) • 15 414 patients (COHERE, 13 cohortes européennes) • Modèle régression logistique (ajusté sur sexe, âge, groupe de transmission, région géographique, année calendaire) évaluant le niveau d’éducation et • Diagnostic tardif : CD4 < 200/mm3 ou sida dans les 6 mois suivant le diagnostic ; CD4 < 350/mm3 • Niveau de CD4 au début des ARV • Mortalité (ajustement également sur niveau de CD4) • Faible niveau d’éducation associé à diagnostic tardif, surtout chez les hommes et après 2001 : diagnostic tardif chez 52 % des patients sans niveau d’éducation minimal vs 31 % si études supérieures • Niveau médian CD4 à l’initiation des ARV plus bas pour les patients à diagnostic tardif si bas niveau d’éducation : 173/mm3 si absence éducation vs 251/mm3 si études supérieures • Mortalité significativement associée à niveau faible d’éducation (p < 0,001) : HRa = 3,01 pour groupe sans éducation vs études supérieures Lodi S, IAS 2013, Abs. TUPE257

10. 6 Impact du niveau d’éducation sur le diagnostic, le traitement et la mortalité de l’infection par le VIH – COHERE (2) Délai décès ou nouvel événement sida selon le niveau d’éducation 0,20 Primaire non complété Primaire 0,10 Secondaire Tertiaire p = 0,001* 0,00 0 1 2 3 4 5 6 Année depuis l’initiation du traitement ARV Ajustement sur sexe, âge, transmission, période calendaire, origine géographique, CD4 à l’initiation des ARV, CV à l’initiation des ARV, antécédent sida, traitement avec IP vs INNTI Lodi S, EACS 2013, Abs. PS5/2

11. 7 II. Pharmacologie

12. Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique) en croquant les comprimés (1) 8 • Rationnel : importante variabilité PK de RAL • Observée dans les études chez volontaires sains et patients VIH+ • Peu influencée par le polymorphisme génétique de l’UGT1A1 • Expliquée surtout par : • Un délitement digestif insuffisant des comprimés de RAL • Une faible solubilisation de RAL en milieu acide (Moss DM, 13th IWCPHT 2012, Abs. P27 ; Gervasoni C, IAC 2012, Abs. TUPDB0105) • Objectif • Comparer les PK plasmatiques de RAL après avoir avalé (400 mg bid) ou croqué (800 mg du) les comprimés actuellement commercialisés dosés à 400 mg chez 11 volontaires sains • Schéma de l’étude : randomisée, croisée, en 2 périodes (P) de 2 groupes, séparées d’un wash-out de 3 jours • A : P1 : RAL (800 mg du) puis P2 : RAL (400 mg bid) • B : P1 : RAL (400 mg bid) puis P2 : RAL (800 mg du) • Analyse PK • PK intensives (17 prélèvements sanguins répartis sur 24 heures) • Détermination des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10

13. Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique) en croquant les comprimés (2) 9 Paramètres PK plasmatiques de RAL (moyenne + ET) après avoir avalé ou croqué les comprimés * CV : coefficient de variation Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10

14. Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique) en croquant les comprimés (3) 10 Profils PK plasmatiques individuels de RAL (ng/ml) après avoir avalé ou croqué les comprimés 12 000 10 000 8 000 6 000 RAL (400 mg bid) Comprimés avalés RAL (800 mg du) Comprimés croqués 4 000 2 000 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 1 080 1 200 1 320 1 440 Minutes 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 • Conclusion : le fait de croquer les comprimés actuels de RAL améliore l’absorption intestinale de RAL ( Cmax et  Tmax) tout en diminuant aussi la variabilité inter-individuelle des paramètres PK, rendant envisageable la perspective de la monoprise de RAL 5 000 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 1 080 1 200 1 320 1 440 Minutes Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10

15. Nouvelles formulations de RAL : étude PK après monoprise quotidienne (1) 11 • Etude PK et de l’effet de l’alimentation, ouverte,randomisée, croisée, en dose unique (du), de 2 cohortes de 18 sujets sains, 3 périodes, 3 traitements, 6 séquences • Objectif : comparer les PK plasmatiques après 1 200 mg en du de RAL réalisés à partir de : • Reformulation du comprimé actuel dosée à 600 mg (A, B, C) • Nouvelle formulation en développement OCT (oral compressed tablet) dosée à 400 mg (D, E, F) et à jeun (A, D) ou avec repas pauvre (B, E) ou riche en lipides (C, F) • Analyse PK • PK intensives (12 prélèvements sanguins répartis sur 48 heures) • Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS Krishna R, EACS 2013, Abs. PE10/17

16. Nouvelles formulations de RAL : étude PK après monoprise quotidienne (2) 12 Profils et paramètres PK plasmatiques de RAL (nM) après 1 200 mg du selon la formulation galénique et l’alimentation (moyenne géométrique et coefficient de variation %) 100 000 RAL reformulé à 600 mg 10 000 A (à jeun) B (repas pauvre en lipides) 1 000 C (repas riche en lipides) 100 10 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Nouvelle formulation OCT 10 000 D (à jeun) E (repas pauvre en lipides) F (repas riche en lipides) 1 000 100 10 * Médiane (min-max) CI95 in vitro sur VIH1 : de l’ordre de 33 nM soit environ 15 ng/ml 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Heures Krishna R, EACS 2013, Abs. PE10/17

17. Nouvelles formulations de RAL : étude PK après monoprise quotidienne (3) 13 • Conclusions • Bonne tolérance de ces nouvelles formulations (1 200 mg) en dose unique chez des sujets sains • Expositions PK attendues à jeun • Reformulation (600 mg) : C24h≈ 60 nM, Cmax≈ 19,2 μM et ASC ≈ 46 μM.h • OCT : C24h ≈ 82 nM, Cmax ≈ 7,9 μM et ASC ≈ 31 μM.h • Expositions PK avec repas pauvre en lipides • Reformulation (600 mg) :  16 %, 52 % et 40 % des C24h, Cmax et ASC • OCT :  18 %, 75 % et 71 % des C24h, Cmax et ASC • NB, RAL 400 mg bid actuel :  14 %, 52 % et 46 % des C24h, Cmax et ASC • Expositions PK avec repas riche en lipides • Reformulation (600 mg) :  12 %, 28 % et 3 % des C24h, Cmax et ASC • OCT :  70 %, 23 % et 26 % des C24h, Cmax et ASC • NB, RAL 400 mg bid actuel :  313 %, 96 % et 111 % des C24h, Cmax et ASC • Dans une étude récente de RAL 1 200 mg qd en doses répétées, les C24h ≈ 83 nM sont très proches des valeurs obtenues avec OCT Krishna R, EACS 2013, Abs. PE10/17

18. Interaction entre DRV/r et MVC :une explication des échecs virologiques ? (1) 14 • Etude MITOX : prospective, randomisée, en 2 bras, 80 patients • Patient sous 2 INTI + IP/r avec CV < 50 c/ml et tropisme R5 sur ADN : poursuite trithérapie vs switch pour IP/r + MVC (40 patients par groupe) • L’analyse de la tolérance à S24 n’a pas montré de différence entre les 2 bras • 6 échecs virologiques dans le bras MVC dont 5 échecs avec données PK, une sous exposition plasmatique de MVC était observée chez les 3 patients recevant DRV/r 800/100 mg qd + MVC 150 mg bid • CV à l’échec virologique chez ces 3 patients : 450 à 1 500 c/ml, pas d’émergence de résistance à DRV,changement de tropisme CCR5 vers CXCR4 chez 1 patient • Analyses PK • Rétrospective sur les échantillons collectés au cours des 24 semaines d’étude • Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS Obermeier M, EACS 2013, Abs. PE10/15

19. Interaction entre DRV/r et MVC : une explication des échecs virologiques ? (2) 15 Concentrations plasmatiques (médianes, IQR) dans le groupe MVC (valeurs moyennes dans box plot) Cmoyenne de MVC (ng/ml) Cmoyenne de RTV (ng/ml) Cmoyenne de RTV (ng/ml) p = 0,045 600 p = 0,18 1 500 1 500 500 410 400 345 1 000 1 000 300 234 379 172 200 500 500 193 100 0 0 Autre IP DRV Autre IP DRV MVC-DRV- MVC+DRV- MVC-DRV+ MVC+DRV+ IP/r IP/r • Conclusions • Les échecs virologiques à S24 sous DRV/r 800/100 mg qd + MVC 150 mg bid sont associés à des concentrations plasmatiques faibles de MVC faibles • Nécessité d’une bonne observance chez les patients recevant DRV/r + MVC, et recommandation de monitorer les dosages de MVC Obermeier M, EACS 2013, Abs. PE10/15

20. PK de DRV total et libre chez des patients co-infectés VIH-VHC cirrhotiques (1) 16 • Objectif : comparer les PK plasmatiques de DRV total et libre (non fixé aux protéines plasmatiques) chez le patient co-infecté VIH-VHC cirrhotique et chez le patient VIH+ à fonction hépatique normale • Critères d’inclusion • Cirrhose compensée définie sur la base des critères habituels (biopsie, ascite, encéphalopathie, varices, Fibroscan® > 14 kPa, imagerie, etc.) • Témoins VIH+ à fonction hépatique normale • Traitement ARV par DRV/r 800/100 mg qd + 2 INTI • Critères d’exclusion • Décompensation actuelle de la cirrhose, grossesse ou traitement ARV susceptible d’interagir • Analyse PK • Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS • Paramètres PK par méthode non compartimentale (WinNonlin) Curran A, EACS 2013, Abs. BPD2/5

21. PK de DRV total et libre chez des patients co-infectés VIH-VHC cirrhotiques (2) 17 • Résultats : à S24 • Pas d’effets indésirables de grade 2-4 • Parmi les patients cirrhotiques, aucune différence des paramètres PK de DRV en relation avec : • Scores Fibroscan®, Child-Pugh,ou MELD • Sexe • Co-médications (RAL, méthadone, inhibiteurs de la pompe à protons, benzodiazépines) • Chez les cirrhotiques : relation entre albumine et ASC de DRV libre (R2 = -0,52, p = 0,02) et Cl/F (R2 = 0,538, p = 0,014) • Chez les témoins : relation entre α1-glycoprotéine acide et ASC de DRV total et libre (R2 = 0,77, p = 0,016 et R2 = 0,7, p = 0,036 ) et Cl/F total et libre (R2 = 0,77, p = 0,016 et R2 = 0,7, p = 0,036 ) Caractéristiques des patients Curran A, EACS 2013, Abs. BPD2/5

22. PK de DRV total et libre chez des patients co-infectés VIH-VHC cirrhotiques (3) 18 Paramètres PK plasmatiques de DRV total et libre chez les patients VIH+VHC+ cirrhotiques et VIH+ témoins * RMG : rapport des moyennes géométriques Curran A, EACS 2013, Abs. BPD2/5

23. PK de DRV total et libre chez des patients co-infectés VIH-VHC cirrhotiques (4) 19 Profils PK plasmatiques de DRV total et libre (ng/ml) chez les patients VIH+ VHC+ cirrhotiques et VIH+ témoins (moyennes géométriques, IC 90 %) DRV Total DRV Libre 2 000 10 000 8 000 1 500 Cirrhotiques Cirrhotiques Témoins Témoins 6 000 1 000 4 000 500 2 000 0 0 Heures Heures 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 • Conclusions • PK plasmatiques de DRV administré sous la forme de DRV/r 800100 mg qd comparables entre patients VIH+ VHC+ cirrhotiques et VIH+ témoins • Chez les patients VIH+ VHC+ avec cirrhose compensée, les Cmin totales et libres de DRV restent supérieures au CE50 des VIH sauvages (55 ng/ml) • Bonne tolérance globale • Pas d’ajustement des doses de DRV/r chez le cirrhotique Curran A, EACS 2013, Abs. BPD2/5

24. Influence de la plasmaphérèse sur la PK de DRV/r (1) 20 • Cas rapporté d’un syndrome d’hyperviscosité consécutif à une leishmaniose viscérale chez une patiente caucasienne de 50 ans, infectée par VIH-1, avec CV < 50 c/ml à M3 d’une trithérapie (DRV/r 600/100 mg bid, TDF et FTC) mais sans restauration immune (15 CD4/mm3) nécessitant une plasmaphérèse bi-hebdomadaire • Objectif : influence de la plasmaphérèse sur la PK de DRV • Analyse PK • Prélèvements sanguins avant, pendant et après la plasmaphérèse • Mesures des concentrations plasmatiques de DRV par HPLC-UV • Calcul des constantes d’élimination de DRV (keon : pendant et keoff : après plasmaphérèse) et modélisation des paramètres PK sur la base du modèle PK de la littérature (un compartiment, absorption d’ordre 1 et 2 constantes d’élimination) (Dailly E, Aids Res Hum Retrovir, 2013) Garcia M, EACS 2013, Abs. PE10/3

25. Influence de la plasmaphérèse sur la PK de DRV/r (2) 21 • Résultats : (moyenne + ET) • Le volume de plasma et la quantité de DRV soustraits par séance de plasmaphérèse étaient de l’ordre de 2,51 + 0,03 litres et 9,3 + 8,3 mg (n = 3) • Les constantes d’élimination keon et keoff étaient de l’ordre de 0,53 + 0,13 h-1 et 0,10 + 0,1 h-1 (n = 3) • A titre indicatif, ces données reflètent une élimination environ 5 fois supérieure de DRV au cours de la plasmaphérèse (correspondant à une diminution de la t1/2 de 6,93 h à 1,31 h) Simulation PK de l’élimination de DRV (ng/ml) selon le moment de la plasmaphérèse (Pphérèse) 10 000 10 000 10-12 h post-dose 2-4 h post-dose Plasmaphérèse Plasmaphérèse 1 000 1 000 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 Heures Heures • Conclusion : les simulations PK montrent un impact moins important sur l’exposition plasmatique totale de DRV lorsque la plasmaphérèse est réalisée en fin d’intervalle (10-12 h après l’administration) vs en début (2 h après l’administration) Garcia M, EACS 2013, Abs. PE10/3

26. Influence de l’alimentation sur les pharmacocinétiques de DRV et cobicistat (1) • Etude TMC114IFD1003 de phase 1, ouverte, randomisée, monocentrique, croisée, en 3 périodes (P) de 2 traitements séparés par 7 jours de washout, chez des sujets sains recevant DRV et cobicistat en dose unique (NCT01619527) • Schéma de l’étude • P1 (74 sujets) : traitement A = DRV (2 x 400 mg) + cobi (1 x 150 mg) puis traitement B = DRV/c (800/150 mg) sous forme de STR à jeun • P2 (40 sujets) : traitement C = DRV (2 x 400 mg) + cobi (1 x 150 mg) puis traitement D = DRV/c (800/150 mg) sous forme de STR au milieu d’un petit déjeuner standard • P3 (19 sujets) : traitement E = DRV/c STR à jeun puis traitement F = DRV/c STR avec petit déjeuner riche en lipides • Petit déjeuner • Standard : 561 kCal + 15,3 g de lipides • Riche en lipides : 1 160 kCal + 70,3 g de lipides • Méthode • PK plasma intensives (20 points) de 0 à 72 heures après la dose unique • Analyse des paramètres PK : ASC, Cmax, Tmax, T1/2 • Bioéquivalence satisfaite entre DRV et cobicistat administrés comme entités séparées et DRV/c sous forme de STR si le ratio des moyennes est compris dans l’intervalle 80-125 % Kakuda T, IAS 2013, Abs. MOPE029

27. Influence de l’alimentation sur les pharmacocinétiques de DRV et cobicistat (2) Profils PK plasma moyens (ET) de DRV (ng/ml) Profils PK plasma moyens (ET) de cobicistat (ng/ml) DRV seul + Cobi seul + petit déj std (n = 38) DRV/c STR + petit déj std (n = 40) DRV seul + Cobi seul à jeun (n = 72) DRV/c STR à jeun (n = 74) DRV seul + Cobi seul + petit déj std (n = 38) DRV/c STR + petit déj std (n = 40) DRV seul + Cobi seul à jeun (n = 72) DRV/c STR à jeun (n = 74) 8 000 8 000 6 000 6 000 4 000 4 000 2 000 2 000 0 0 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Heures Heures Paramètres PK plasma moyens (ET) de DRV Paramètres PK plasma moyens (ET) de cobicistat Kakuda T, IAS 2013, Abs. MOPE029

28. Influence de l’alimentation sur les pharmacocinétiques de DRV et cobicistat (3) • Conclusions • DRV/c (800/150 mg) sous forme de STR (formulation G006) est bioéquivalent à chacun des agents DRV (800 mg) et cobicistat (150 mg) administré en tant qu’entité séparée aussi bien à jeun qu’avec des aliments • L’influence de l’alimentation est plus prononcée sur la PK plasma de DRV (x 1,5 ASC0-72h), équivalente à celle observée avec DRV/r (800/100 mg), lorsque le petit déjeuner riche en lipides est comparé à l’administration à jeun • Bonne tolérance de la dose unique de DRV/c STR (800/150 mg) tout comme des entités séparées • Les résultats PK obtenus avec DRV/c (800/150 mg du) sont comparables à ceux avec DRV/r (800/100 mg du) • DRV/c STR (800/150 mg) doit être administré au milieu des repas Kakuda T, IAS 2013, Abs. MOPE029

29. Co-variables pharmacocinétiques d’EVG chez des patients VIH+ (1) EVG Cmin (ng/ml) selon les co-variables étudiées • Etude de PK de population visant à déterminer les facteurs d’influence de la PK d’EVG, cobicistat et TFV • Données obtenues à partir d’études cliniques réalisées dans 248 sites en Amérique, Europe, Australie et Asie • Pour EVG, les données sont issues : • De 9 études à la dose de 150 mg qd + cobicistat (150 mg qd) inclus ou non dans le STR • De PK plasma intensives chez 223 sujets (161 VIH- et 62 VIH+) • De concentrations aléatoires mesurées chez 396 VIH+ • D’un total de 7 783 concentrations recueillies avec un intervalle de temps correspondant • Modélisation PK avec NONMEM Sexe Ethnie 1 000 800 1 000 600 800 400 600 200 400 0 200 Homme(n = 384) Femme (n = 35) CV (c/ml) CD4 (/mm3) 0 Asiatique(n = 18) Noir (n = 90) Caucasien (n = 295) 1 000 1 000 1 000 800 800 800 600 600 600 Age (ans) 400 400 400 200 200 200 0 0 0 < 200 (n = 66) < 40(n = 247) <100 000(n = 249) >100 000(n = 170) <500 000(n = 393) >500 000(n = 26) > 40 (n = 172) > 200 (n = 353) Custodio JM, IAS 2013, Abs. MOPE036

30. Co-variables pharmacocinétiques d’EVG chez des patients VIH+ (2) Paramètres PK plasma moyens (CV %) d’EVG, cobicistat et TFV • Conclusions • Aucune influence des paramètres étudiés (démographiques ou VIH) sur les PK plasma d’EVG, cobicistat ou TFV • Compte-tenu de ces résultats, aucun ajustement de dose n’est nécessaire en fonction du sexe, ethnie, âge, CV à J0 ou les CD4 à J0 Paramètres PK plasma moyens (CV %) d’EVG, cobicistat et TFV en fonction de CV et CD4 Custodio JM, IAS 2013, Abs. MOPE036

31. Relation PK/PD du DTG chez les patients naïfs d’anti-intégrases (1) 27 • Etudes de phase 2b/3, chez des patients naïfs d’anti-intégrase recevant DTG • Données obtenues à partir des PK intensives ou éparses des essais SPRING-1, SPRING-2 et SAILING • Relation PK/PD établie à partir • Des concentrations plasmatiques pré-dose (C0h) estimées à chaque visite et leur moyenne (C0h moy) calculée • De la réponse virologique définie par le % de CV < 50 c/ml à S48 • De l’incidence des effets indésirables calculée Caractéristiques de l’étude PK/PD * Moyenne géométrique (CV %) Song I, ICAAC 2013, Abs. A-1573

32. Relation PK/PD du DTG chez les patients naïfs d’anti-intégrases (2) 28 • Résultats PK/PD, essais SPRING-1 et SPRING-2 • Pas de relation entre C0h moy et dose de DTG (10 à 50 mg qd) ou réponse virologique à S48 en raison d’un effet maximal obtenu à partir de la dose de 10 mg qd de DTG en association à 2 INTI • Pas de relation entre C0h moy et survenue des effets indésirables à type de douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements • Relation significative (p < 0,05) entre C0h moy ou dose de DTG et : •  de la créatininémie à partir de J0 (par inhibition d’OCT2) •  de la bilirubinémie totale (SPING-2) (par compétition sur UGT1A1) Résultats PK/PD, essai SAILING *Moyenne géométrique (CV %) Song I, ICAAC 2013, Abs. A-1573

33. Relation PK/PD du DTG chez les patients naïfs d’anti-intégrases (3) 29 Résultats PK/PD, essai SAILING Réponse virologique à S48 selon les quartiles des C0h moy (IQR)de DTG 100 % 82,4 % 75,3 % 80 % 72,9 % 63,5 % 60 % 40 % 20 % 0 % IQR 0-25 % 304 ng/ml (0-555) IQR 25-50 % 805 ng/ml (557-1069) IQR 50-75 % 1347 ng/ml (1072-1793) IQR 75-100 % 2665 ng/ml (1805-8673) • Conclusion • Les C0h moy les plus faibles sont à l’origine du taux de réponse virologique le plus faible, s’expliquant par la présence d’inducteurs enzymatiques (TPV/r, EFV et ETR sans IP/r associé) ou de difficultés d’observance Song I, ICAAC 2013, Abs. A-1573

34. PK de DTG et insuffisance rénale sévère (1) 30 • Etude de Phase 1, ouverte, PK de DTG chez 8 sujets VIH- insuffisants rénaux sévères (ClCr < 30 ml/min) vs 8 sujets sains (ClCr > 90 ml/min), appariés sur sexe, âge et IMC • PK plasmatiques complètes de DTG et de son métabolite glucuroconjugué inactif (G-DTG) sur 72 h après 50 mg DTG (du par VO) • Déterminations des concentrations plasmatiques libres (C3h et C24h) et totales par LC/MS-MS Paramètres PK moyens (CV %) RMG : Rapport des moyennes géométriques Weller S, ICAAC 2013, Abs. A-1571

35. PK de DTG et insuffisance rénale sévère (2) 31 Profils PK plasmatiques moyens de DTG et G-DTG (µg/ml) chez les insuffisants rénaux sévères et les sujets sains après DTG (50 mg du par VO) 10 Insuffisants rénaux sévères DTG Sujets sains DTG Insuffisants rénaux sévères G-DTG 1 Sujets sains G-DTG 0,1 0,01 0,001 Heures 0 12 24 36 48 60 72 • Conclusions • 40 % ASC0-∞ et  30 % Cmax de DTG chez les insuffisants rénaux sévères sans conséquence clinique évidente, ne justifiant pas d’ajustement de dose de DTG • Variabilités comparables des paramètres PK chez les sujets de l’étude • Pas de relation significative entre ClCr et paramètres PK • Pas de modification de la fixation protéique chez les insuffisants rénaux sévères Weller S, ICAAC 2013, Abs. A-1572

36. Bioéquivalence de ABC/3TC/DTG (1) • Etude de bioéquivalence et de tolérance d’une formulation triple à base de ABC/3TC/DTG (600/300/50 mg) en un comprimé en une prise quotidienne versus les formulations galéniques respectives de ABC/3TC (600/300 mg) et DTG (50 mg) • Etude randomisée, croisée (AB, BA), ouverte, avec prise à jeun (66 sujets sains) puis repas riche en lipides (12 sujets sains) : • Traitement A : ABC/3TC/DTG à jeun (STR) • Traitement B : ABC/3TC + DTG à jeun • Traitement C : ABC/3TC/DTG avec repas riche en lipides (STR) • PK plasmatiques complètes de ABC, 3TC et DTG sur 48 h après une dose unique (périodes séparées par 7 jours de wash-out) • Déterminations des concentrations par LC/MS-MS • Détermination des paramètres PK : Cmax, ASC0- et ASC0-∞ • Objectif statistique de bioéquivalence : intervalle de confiance (IC 90 %) des rapports des moyennes géométriques (RMG) des Cmax, ASC0- et ASC0-∞ de la co-formulation triple sur chacune des références compris dans l’intervalle 80-125 % 32 Weller S, ICAAC 2013, Abs. A-1572

37. Bioéquivalence de ABC/3TC/DTG (2) 33 Paramètres PK plasmatiques de ABC, 3TC et DTG (ng/ml) administrés seuls ou en co-formulation à jeun (n = 62) *Moyenne géométrique (CV %) **RMG : Rapport des moyennes géométriques) • Conclusions • Bioéquivalence entre le comprimé de la co-formulation testée et les formulations correspondantes de ABC/3TC et DTG en qd • Bonne tolérance en dose unique de la co-formulation Weller S., ICAAC 2013, Abs. A-1572

38. Bioéquivalence de ABC/3TC/DTG (3) 34 Paramètres PK plasmatiques de ABC, 3TC et DTG (ng/ml) administrés seuls ou en co-formulation avec repas riche en lipides (n = 1 2) RMG : Rapport des moyennes géométriques • Conclusion • Majoration de l’exposition plasmatique de DTG (48 % ASC et 37 % Cmax) avec le repas riche en lipides après une dose unique de la co-formulation ABC/3TC/DTG alors que celles de ABC et 3TC sont sensiblement identiques Weller S., ICAAC 2013, Abs. A-1572

39. Interaction pharmacocinétique entre RPV et rifabutine (1) • Rationnel • RFB est un inducteur du CYP3A4 moins puissant que RFP • Rappel des travaux antérieurs : à l’état d’équilibre, chez des sujets sains, en comparaison de RPV (150 mg qd) sans ansamycine associée : • RFP (600 mg qd) diminue les ASC de 80 %, Cmax de 69 % et Cminde 89 % de RPV (150 mg qd) (Van Heeswijk R, 7th IWCPHIV 2006, Abs. 74) • RFB (300 mg qd) diminue les ASC de 46 %, Cmax de 35 % et Cminde 49 % de RPV (150 mg qd) (Crauwels HM, IAC 2008, Abs. TUPE0080) • Objectif de l’étude : PK de RPV à différentes doses de RPV avec RFB Schéma de l’étude Période 1 Période 2 Période 3 Groupe 1 (n = 10) RPV 25 mg qd seul RPV 50 mg qd + RFB 300 mg qd RPV 25 mg qd + RFB 300 mg qd Analyse intermédiaire > 21 jours > 21 jours > 21 jours Groupe 2 (n = 10) RPV 50 mg qd + RFB 300 mg qd RPV 25 mg qd seul RPV 25 mg qd + RFB 300 mg qd J11 168 heures PK J11 168 heures PK J11 168 heures Pk Crauwels HM, IAS 2013, Abs. MOPE030

40. Interaction pharmacocinétique entre RPV et rifabutine (2) • Méthode • Détermination des concentrations plasmatiques de RPV par LC-MS/MS (LOQ ≈ 1 ng/ml) • Analyse des paramètres PK : ASC, Cmax, Cmin, Tmax, T1/2 • Résultats (médiane) • Inclusion de 20 caucasiens sains (8 femmes, 45 ans, 75 kg, 25 kg/m2) • Seuls 10 sujets ont terminé l’étude, les 10 autres ont arrêté à la suite d’effets indésirables survenant pour la plupart pendant la période d’association RPV + RFB Profils PK plasma de RPV (ng/ml) 350 1 000 RPV 25 mg qd référence (n = 18) RPV 25 mg qd + RFB 300 mg qd (n = 10) RPV 50 mg qd + RFB 300 mg qd (n = 17) 300 100 200 10 100 0 0 Heures 0 4 8 12 16 20 24 0 24 48 72 96 120 144 168 Crauwels HM, IAS 2013, Abs. MOPE030

41. Interaction pharmacocinétique entre RPV et rifabutine (3) Paramètres PK plasma de RPV (ng/ml) • Tolérance • Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 6 sujets dont 2 lymphopénies (RPV 25 mg + RFB) et 2 myalgies (RPV 50 mg + RFB) • Par ailleurs, 8 sujets ont arrêté le traitement de l’étude (RPV + RFB) pour maux de tête, myalgie, fièvre et arthralgie • Conclusions • L’induction enzymatique du CYP3A4 par RFB explique la diminution de l’exposition plasmatique (concentration et demi-vie) de RPV • Le doublement de la dose de RPV (de 25 mg qd à 50 mg qd) permet de compenser l’interaction médicamenteuse avec RFB (300 mg qd) Crauwels HM, IAS 2013, Abs. MOPE030

42. Interaction PK entre RPV et metformine (1) 38 • Etudede phase 1, ouverte, séquentielle (NCT01719614) • Objectif • Évaluer l’interaction PK réciproque entre RPV à l’état d’équilibre et metformine en dose unique (du) • Schéma de l’étude Session 2 RPV 25 mg qd J5-J17 + metformine 850 mg du J15 Session 1 Washout (4 j) Metformine 850 mg du J1 n = 20 sujets sains PK sur 72h post-dose PK sur 72h post-dose PK sur 24h post-dose • Analyse PK • PK plasmatiques intensives et collection des urines • Détermination des concentrations par LC-MS/MS Crauwels HM, EACS 2013, Abs. PE10/4

43. Interaction PK entre RPV et metformine (2) 39 Profils PK plasmatiques moyens (+ ET) de metformine (ng/ml) seule ou avec RPV (n = 20) Paramètres PK plasmatiques de metformine (moyenne + ET) seule ou avec RPV (n = 20) Metformine seule (850 mg du) Metformine (850 mg du) + RPV (25 mg qd) 1 750 1 500 1 250 1 000 750 500 250 0 0 4 8 12 16 20 24 *Médiane (extrêmes) **RMG : rapport des moyennes géométriques Heures • Conclusion : association globalement bien tolérée, avec absence d’interaction réciproque entre RPV à l’état d’équilibre et metformine en dose unique • Les paramètres PK de RPV (plasma) et de metformine (plasma + urines) sont comparables aux données historiques ou témoins • Malgré l’inhibition in vitro des transporteurs OCT2 et MATE1/MATE2K par RPV, cette étude n’a pas montré de modifications PK de la metformine Crauwels HM, EACS 2013, Abs. PE10/4

44. Interaction PK entre MK1439 et RTV (1) • MK1439 est un INNTI de nouvelle génération • En monoprise quotidienne par VO • Bonne tolérance SNC • CI95≈ 19 nM sur VIH sauvage (en présence de 50 % de sérum humain) • Activité maintenue en présence de mutations K103N, Y181C, G190A aux INNTI de 1ère génération (Lai M, ICAAC 2012, Abs. H-551) • Phase 1b : diminution CV d’environ – 1,3 log10 c/ml en monothérapie de 7 jours à 25 ou 200 mg qd (Anderson M, CROI 2013, Abs. 100) • Données PK • Effet de l’alimentation :  33 % des ASC • Substrat mais ni inducteur ni inhibiteur du CYP3A4/5 • T1/2 de 11 à 16 heures • Etat d’équilibre à J7 • C24h à l’état d’équilibre d’environ 14 x CI95 (25 mg qd) et 87 x CI95 (200 mg qd) 40 Cl CN O O N N O N NH F3C Anderson M, ICAAC 2013, Abs. H-1462

45. Interaction PK entre MK1439 et RTV (2) • Etude P002 d’interaction PK, ouverte, chez 8 sujets sains, en 2 périodes de traitement séparées d’un wash-out de 7 jours : • A : MK1439 50 mg du • B : RTV (100 mg bid pendant 20 jours) et le matin du J14, du de MK1439 50 mg • PK plasmatiques complètes de MK1439 • Déterminations des concentrations par LC/MS-MS 41 Paramètres PK plasmatiques moyens (IC 95 %) de MK1439 *RMG : Rapport des moyennes géométriques • Conclusion :effet de RTV modeste sur la biodisponibilité par VO ou l’absorption intestinale de MK1439 mais significatif sur l’élimination de MK1439 via une inhibition du CYP3A4 et ASC0-∞,Cmax, C24h et t1/2 Anderson M, ICAAC 2013, Abs. H-1462

46. GSK744 Inhibiteur d’intégrase proche de DTG Longue demi-vie (≈ 50 heures) Monothérapie p.o. 5 et 30 mg qd x 10 j : diminution CV > 2,2 log10 c/ml Actuellement en phase 2b Forme nanosuspension à libération prolongée en test aux doses de : IM : 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg (400 mg x 2) SC : 100 mg, 200 mg, 400 mg (200 mg x 2) en doses uniques(Spreen W, IAC 2012, Abs. TUPE040) Applications possibles : Traitement ARV en association PrEP en monothérapie Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744 et RPV après administrations parentérales de nanosuspensions (1) • Rilpivirine (RPV, TMC278) • INNTI (DAPY) proche d’ETR • Longue demi-vie (≈ 50 heures) • AMM à 25 mg qd par voie orale • Forme nanosuspension à libération prolongée en test en dose unique de 300, 600 et 1 200 mg IM(Else L, 14th IWCPHT 2013, Abs O1) • Applications possibles : • Traitement ARV en association • PrEP en monothérapie Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103

47. Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744 et RPV après administrations parentérales de nanosuspensions (2) • Les nanosuspensions : nanoparticules ou nanocristaux en suspension liquide destinée à améliorer la dissolution des principes actifs liposolubles, autorisant ainsi des concentrations importantes dans des volumes d’injection réduits de matrice hydrophile Compositions des nanosuspensions de GSK744 et RPV • GSK744 • Dosée à 200 mg/ml • Diamètre de particules ≈ 200 nm • Composition : mannitol (agent tonique) + agent surfactant stabilisant et mouillant + eau (solvant d’injection) • RPV • Dosée à 300 mg/ml • Diamètre de particules ≈ 200 nm • Composition : glucose (agent tonique) + agent surfactant stabilisant et mouillant + eau (solvant d’injection) R H. Müller, et al. Eur J Pharma Biopharma 2011 Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103

48. Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744 et RPV après administrations parentérales de nanosuspensions (3) • Etude PK et tolérance de GSK744 (IM ou SC) et RPV sous forme de nano-suspension à libération prolongée en doses répétées chez 47 sujets sains (NCT01593046) Schéma de l’étude Phase orale test initiale J1 S4 S8 S12 S16 S20 S24 Schéma mensuel 800 mg IM (charge) 200 mg SC 200 mg SC 200 mg SC Groupe 1 (n = 10) 800 mg IM (charge) 200 mg IM 200 mg IM 200 mg IM Groupe 2 (n = 10) 1200 mg IM RPV (charge) 900 mg IM RPV Phase initiale GSK744 30 mg/j orale de 14 j, suivie de 7 j de washout 800 mg IM (charge) 400 mg IM 400 mg IM 400 mg IM Groupe 3 (n = 10) 1200 mg IM RPV (charge) 600 mg IM RPV Schéma trimestriel 800 mg IM (charge) 800 mg IM Groupe 4 (n = 10) = dose répartie en 2 injections en 2 sites différents compte tenu du volume total important (2 x 2 ml) Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103

49. Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744 et RPV après administrations parentérales de nanosuspensions (4) Profils PK plasmatiques moyens de GSK744 (μg/ml) 5 4 3 2 1 GSK744 (5 mg qd p.o.)  C24h = 0,6 μg/ml 0 Semaines 0 4 8 12 16 20 24 28 800 mg IM dose de charge puis 200 mg SC mensuelle x 3 800 mg IM dose de charge puis 200 mg IM mensuelle x 3 = injection mensuelle 800 mg IM dose de charge puis 400 mg IM mensuelle x 3 = injection trimestrielle 800 mg IM trimestrielle x 2 4 x CI90 (0,664 μg/ml) Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103

50. Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744 et RPV après administrations parentérales de nanosuspensions (5) Profils PK plasmatiques moyens de RPV (ng/ml) 160 140 120 100 RPV Cmin moyenne des études de phase 3 à 25 mg qdp.o. (≈ 80 ng/ml) 80 60 40 RPV 1 200 mg IM puis 900 mg IM (+ GSK744 200 mg IM) 20 RPV 1 200 mg IM puis 600 mg IM (+ GSK744 400 mg IM) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Semaines = injection mensuelle Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103