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第八章 免疫缺陷病 immunodeficiency disease

第八章 免疫缺陷病 immunodeficiency disease. 一、概 念. 免疫缺陷病 （ immunodeficiency disease, IDD ） 是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全 导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及到免疫 细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。. 二、分类. 原发性免疫缺陷病 遗传因素 免疫系统器官发育不全 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 吞噬细胞 补体系统缺陷. 继发性免疫缺陷病 伴随其它疾病 营养不良 肿瘤

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第八章 免疫缺陷病 immunodeficiency disease

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Presentation Transcript

  1. 第八章 免疫缺陷病 immunodeficiency disease

  2. 一、概 念 免疫缺陷病（immunodeficiency disease, IDD） 是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全 导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及到免疫 细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。

  3. 二、分类 • 原发性免疫缺陷病 • 遗传因素 • 免疫系统器官发育不全 • 体液免疫缺陷 • 细胞免疫缺陷 • 联合免疫缺陷 • 吞噬细胞 • 补体系统缺陷 • 继发性免疫缺陷病 • 伴随其它疾病 • 营养不良 • 肿瘤 • 感染：HIV、HTLV • 其它：手术、创伤、 • 烧伤、脾切除 其它疾病治疗 • 免疫抑制治疗

  4. 三、一般特征 ⒈感染 最常见表现，死亡的主要原因。 ⒉恶性肿瘤T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病 率比正常人群高100~300倍。 ⒊自身免疫病 发生率高于正常人多倍。 4.多系统病变 5.遗传倾向性 约1/3为常染色体遗传， 　　　 　　　　　　　约1/5为性染色体遗传。 　　　 6.发病年龄 原发性免疫缺陷病 儿童居多，占一半以上。

  5. 四、常见的原发性免疫缺陷性疾病 primary immunodeficiency disease PIDD 是由于先天性（遗传性）发育缺陷而 导致的免疫功能不全． • 有遗传倾向性 • 儿童居多占一半以上

  6. ㈠ B细胞缺陷性疾病 B细胞发育停滞 → 先天性B细胞缺乏 或分化成熟障碍。　　　　　　　　

  7. T T T T T G B A B 浆细胞 M B CVID 原 发 性 B 细 胞 免 疫 缺 损 XHLM XLA CD40L基因缺陷 IgG/IgA/IgM/IgD/IgE btk基因 突变 sIgM 成熟细胞 ？ 选择性IgA缺陷 淋巴干 细胞 前B细胞 IgA IgA 浆细胞 B记忆细胞

  8. ㈠ B细胞缺陷性疾病 1. 性联无丙种球蛋白血症(XLA, Bruton) * X连锁隐性遗传病，出生后6-9个月出现反复 化脓性感染症状。 * X染色体长臂 Btk基因缺陷，Btk是一信号分子， Btk缺陷，不能转导信号，导致成熟B细胞减少。 *外周血或淋巴组织中B细胞少或缺如，淋巴结生发 中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平 很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。

  9. 白蛋白 球蛋白 a1 a2 b g （a） （b） （c） ㈠ B细胞缺陷性疾病 性联无免疫球蛋白血症（XLA） Bruton 病

  10. ㈠ B细胞缺陷性疾病 2. 选择性Ig缺陷 ① IgA缺陷 常染色体显/隐性遗传病 或胚胎期风疹病毒感染。 ② IgG缺陷 为常染色体隐性遗传病。 ③ IgM缺陷 常染色体异常， B细胞分化异常引起。

  11. G B A B 浆细胞 M B CVID 选择性IgA 缺陷 不典型免疫缺陷（CVID）

  12. XLHM 患 者 淋 巴 小 结 的 特 点 正常生发中心 XLHM 淋巴小结 记忆性B细胞 T细胞不表 达CD40L B细胞大量凋亡 T细胞表 达CD40L IgM IgM IgM B细胞活化受祖 未活化 B 细胞

  13. ㈡ T细胞缺陷性疾病 表现为体液与细胞免疫应答无能，患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。

  14. ㈡T细胞缺陷性疾病 1. DiGeorge综合症 * 先天性胸腺发育不良，因T细胞不能成熟而 致细胞免疫缺陷。 * 胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良。 * 伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良。

  15. ㈡T细胞缺陷性疾病 无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型

  16. ㈢ TB细胞联合缺陷性疾病 1.严重联合免疫缺陷症（severe combined- immunodificiency disease,SCID） 2. Wiskott-Aldrich综合症 3.共济失调-毛细血管扩张症

  17. Severe Combined Immunodeficiency，SCID

  18. SCID 病因 百分比 遗传特性 障碍细胞 突变基因 网状细胞不分化 <1% AR 所有血细胞 Pu-1IF? 淋巴细胞发育不良 20 AR T, B R AG 1/2 g T 细胞发育不良 10 性联 T, NK IL-2R 50 AR T, NK JAK-3 ADA 缺失 人类SCID的分类 20 AR T, B ， NK ADA 基因

  19. ㈢ TB细胞联合缺陷性疾病 严重联合免疫缺陷症（SCID） ⒈性联重症联合免疫缺陷病（x-Linked SCID, XSCID） 为性染色体遗传缺陷,T.NK细胞减少,B细胞正常。 发病机制：IL-2R γ 链基因突变，使T细胞发育停 pro-T阶段,导致发生SCID。 ⒉腺苷脱氨酶（ADA） 嘌苷磷酸化酶（PNP）缺失 ⒊MHC Ⅰ类分子∕Ⅱ类分子缺陷 亦称裸淋巴细胞综合症，属常染色体隐性遗传病。

  20. g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体 IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R 共用的 g 链

  21. AMP IMP GMP ADA 腺苷 肌苷 鸟苷 PNP PNP ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径 鸟嘌呤 6-氧嘌呤 鸟苷 腺苷 脱氧腺苷 脱氧鸟苷 黄嘌呤 dAMP dGMP 尿酸 dADP dGDP dATP dGTP 抑制核苷酸还原酶 T、B 细胞增殖障碍

  22. CD4 T细胞活化的信号转导 TCR PLC LCK PI-3k fyn ZAP-70 Ca++ TCR信号转导障碍 激酶链的信号整合 转录因子被活化 * IL-2基因 早期基因 IL-2Ra基因

  23. ADA 缺陷 PNP 缺陷 常染色体隐性 SCID 5 % 20 % 5 % 20 % 50 % 其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表达缺陷） X-联SCID

  24. ㈣ 吞噬细胞缺陷病 原因：单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、 粘附趋化障碍或者杀伤无能。 ⒈慢性肉芽肿病 常染色体隐性遗传：辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶47kD 和67kD缺陷。 ⒉白细胞粘附缺陷

  25. 正常吞噬细胞 消化无能吞噬细胞 中性粒细胞 细菌 细菌 吞噬体 吞噬体 NADPH H+ NADPH H+ e-+O2 O2- H+ 黄素蛋白 H2O2 细胞色素b558 慢性肉芽肿病（CGD）

  26. 细胞色素b缺陷,缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物,微生细胞色素b缺陷,缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物,微生 物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除, 形成肉芽肿。 细菌 Th 1细胞 多核巨大细胞 内皮样细胞 巨噬细胞 纤维母细胞 慢 性 肉 芽 肿

  27. 中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 A 毛细血管内皮细胞 侵入细菌 附壁 粘着 游出 B C EC EC 白细胞粘附障碍

  28. ㈤补体缺陷病 ————————————————————————————— 补体成分缺陷 临床表现 ————————————————————————————— 补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血） Ⅰ因子 患者易发生细菌感染 补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染 —————————————————————————————

  29. 五、继发性免疫缺陷病 引起SIDD的因素 营养不良 肿瘤 感染 其它

  30. 获得性免疫缺陷综合征 acquired immune deficiency syndrome,AIDS －艾滋病

  31. 流行情况 • 世界范围 • 1981年5月第一例,年底152人 • 1983年13500人 • 1999年50,000,000人 • 估计2000年30000000—1亿人 • 至1999年底死亡人数 16,000,000人 • 我国 • 1985年第一例 • 1999年15088人 • 2000年50万 • 2010年将达1000万

  32. 病原体 人类免疫缺陷病毒 （ human immunodeficiency virus,HIV） 形态结构 球形有包膜的逆转录病毒， 核心 两条正股RNA 内层衣壳 圆柱状 外层衣壳20面体立体对称 包膜 糖蛋白 gp120及gP41

  33. HIV budding from human lymph tissue (TEM x133,335) HIV budding from an infected cell

  34. 传播方式 1.性接触传播 2.血液传播 输血,血制品,交叉使用注射器。 3.垂直传播 胎盘、母乳

  35. HIV的致病机制 • 病毒gene编码： • 结构蛋白（衣壳、包膜） • 酶（逆转录酶、RNase） • 调节蛋白 ↓ • 吸附、感染细胞 • ↓ • 复制、转录

  36. HIV的致病机制 感染过程 • ⒈急性HIV综合症 不适、疲劳、发热、皮疹、 • 关节 病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。 • 3-6周50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合 • 征，高滴度病毒血症。 • 1周-3个月有体液、细胞免疫应答，但HIV仍在 • 淋巴结中持续表达。

  37. HIV的致病机制 感染过程 ⒉潜伏期 无症状，平均10年，但有病毒的复制。 ⒊临床疾病期 机会性感染,肿瘤,神经系统症状及 全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、 视网膜棉絮状渗出点。

  38. Kaposi's sarcoma (skin). Lesions on the stomach of a patient with Kaposi's sarcoma Skin showing AIDS-associated Kaposi's sarcoma Figure - Kaposi's Sarcoma

  39. Hairy leukoplakia of tongue in AIDS Severe angular cheilitis in AIDS Oral thrush.

  40. AIDS诊断  条件致病菌感染, Kaposiˊs 肉瘤,有时 仅神经系统症状,短期记忆缺陷,一般2年 内死亡。  CD4+细胞减少 CD4+<300个/ul：出现症状 CD4+<200个/ul：恶化

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