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医学免疫学. 王嘉宁 mailtowjn@gmail.com 山东大学医学院免疫学研究所. Textbooks. 高等教育出版社： 《 医学免疫学 》 十二五规划双语教材 主编：孙汶生 《Immunology》 Chief editor ： Roitt 《 Cellular and molecular Immunology》 Chief editor: Abbas and Litchman. 医学免疫学.
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医学免疫学 王嘉宁 mailtowjn@gmail.com 山东大学医学院免疫学研究所
Textbooks • 高等教育出版社：《医学免疫学》十二五规划双语教材 主编：孙汶生 • 《Immunology》 Chief editor： Roitt • 《Cellular and molecular Immunology》 Chief editor: Abbas and Litchman
医学免疫学 • 免疫学（Immunology）是以研究免疫系统（immune system） 的组成与功能、免疫应答( immune response )机制、免疫调节(immune regulation）及免疫相关疾病预防、诊断和治疗的学科。 • 现代免疫学正不断从分子层面揭示免疫在整体健康与调节中的重要作用，成为生命科学的重要支柱学科。 • 免疫学、分子生物学及神经生物学并称为指导生命科学发展的三大前沿学科。
免疫学的发展带动了生命科学的基础研究Annual Review of Immunology 曾是自然科学影响因子最高的杂志—IF=52.43(2004),2009年名列第三
免疫的发展带动生物制药工业的发展 免疫相关产品是生物技术产业中的支柱 2003年全球生物技术药品市场达到600亿美元， 市场占有率15%以上的5种产品中免疫相关产品3个: • EPO:28% • 干扰素:15% • 集落刺激因子:15% 2004全球生物技术药物 80%免疫相关
Medical immunology Pert I. Introduction of Immunology Part II. Immune molecules Part III. Immune cells and immune responses Part IV. Immunity in Clinic and its Application
死亡的胜利 • 人类历史上曾发生过三次鼠疫的大流行，仅600多年前的一次鼠疫大流行，欧洲就有2400万人殒命。
死亡的胜利 • 1918年3月首发于美国军营的流感，随着远征军的征战，在短短的10个月中席卷全球，一次流感的暴发，夺去了约5000万人的性命。 • 历史同期的第一次世界大战历时4年，死于战场的约1000万人。
医学免疫学 • 免疫学（immunology）就是在总结人类同烈性传染病长期斗争的基础上诞生的。免疫（immunity）一词源于拉丁字immunitus（豁免徭役的意思），最初引申为免除瘟疫。 • 免疫学起源于抗感染的研究，成熟于免疫生物学的发展和对机体识别“自己”与“非己”功能的认识。从人们开始认识或领悟“免疫”的最初概念至今已逾千年。然而，免疫学作为一门独立的学科是1971年在美国华盛顿召开的第一次国际免疫联合会时提出，至今仅有几十年的历史 。
Day 3 Day 5 Day 7 人类与天花的斗争史 免疫学发展的历史回顾
人类与天花的斗争史 • 我国民间有俗语说：“生了孩子只一半，出了天花才算全。”可见天花危害之严重。 • 中世纪时，天花在世界各国广泛流行，几乎有10％的居民死于天花，五个人中即有一个人面上有麻点，甚至皇帝也无法幸免。 • 法皇路易十五，英国女王玛丽二世，德皇约瑟一世，俄皇彼得二世等，清朝皇帝顺治都是感染天花而死的。 • 十八世纪，欧洲人死于天花的人数达一亿五千万以上。
人类与天花的斗争史 • 11世纪，中国南宋时期，人痘苗的创造性发明，标志着免疫接种的诞生——免疫预防的开端。清代朱纯嘏《痘疹定论》（1713年，康熙52年）; 清吴谦等编著的《医宗金鉴·幼科种痘心法要旨》 • 16世纪后，中国人采用了降低痘苗毒力的选种方法，将“生痘”烘干加工制成“熟痘”，从而明显提高了接种的安全性。
人类与天花的斗争史 • 至17世纪时，人痘法已传入朝鲜、日本及俄国，并由俄国传入土耳其，后经中东再传入欧洲。
人类与天花的斗争史 • 1796年，英国乡村医生Edward Jenner将患牛痘病的牛痘浆作为痘苗，实验接种于人体用于预防人类天花获得成功。因痘苗取之于牛痘，故命名时采用了拉丁字vacca（牛），并将该技术称为种痘或接种（vaccination）。 • 1798年Jenner发表了有关牛痘苗预防人类天花的论著。
人类与天花的斗争史 • 由于牛痘苗取材更加容易，使用更加安全，很快完全取代了人痘苗，煅铸了生物制品历史的里程碑。 • 1979年，世界卫生组织宣告：全世界已经消灭了“天花” 。
免疫学发展的历史回顾 普及接种牛痘
免疫学发展的历史回顾 • 经验免疫学时期（公元10世纪起～19世纪） • 摸索阶段 • 实验免疫学时期（19世纪末～20世纪中叶） • 建立基本免疫学理论 • 现代免疫学时期—独立学科诞生（1971年～） • 从抗感染免疫（immunity against infection）扩展出来
尽管人们还不清楚各种各样的流行病的性质以及它们之间的关系，但已经观察到了在疾病中幸免于难的人当再次爆发相同疾病时不会再得此病。尽管人们还不清楚各种各样的流行病的性质以及它们之间的关系，但已经观察到了在疾病中幸免于难的人当再次爆发相同疾病时不会再得此病。 天花是最早在临床鉴别出的疾病之一，而因为它所引起的终身免疫现象很容易被注意到，所以毫不奇怪大部分关于免疫的早期理论都是用天花描述的，最早的免疫接种是针对天花的。 可惜的是， Jenner似乎永远也没有试着去弄明白为什么他的疫苗会引起免疫力，也许是受到他的老师——声望显赫的hunter 的早期教诲：“为什么要思考呢?为什么不去做实验呢?” 经验免疫学时期
19世纪法国细菌学家及免疫学家Louis Pasteur最早提出了微生物是导致传染病发生的病源学说。 减毒活疫苗 (live-attenuated vaccine) 陈旧培养的鸡霍乱菌 42℃-43℃ 炭疽杆菌减毒活菌苗 减毒狂犬病疫苗 实验免疫学时期 Louis Pauster (1822-1895)
抗体与人工被动免疫 • 1888年从白喉菌培养物的上清液中分离到白喉外毒素 • 1890年，德国医生Behring和日本学者北里(Kitasato)成功制备减毒白喉毒素（类毒素）及其抗体（抗毒素） • 免疫血清用于治疗白喉——人工被动免疫，免疫治疗的开端。 Von Behring
血清学与体液免疫学说 • 抗体的发现及对抗体功能的认识，使很多学者开始热衷于从患者血清中寻找和研究针对各种不同病原体的抗体，并将其用于疾病的诊断和治疗，因此一个新的免疫学分支——血清学（serology）应运而生。 • 1896年，Widal—伤寒患者血清+伤寒杆菌→凝集反应——免疫诊断的开端 • 德国学者Ehrlich于1897年提出了体液免疫学说（theory of humoral immunity），该学说认为机体抗感染免疫的功能主要来自体液中存在的抗体。
细胞免疫学说 • 俄国科学家Elie Metchnikoff首先发现细胞吞噬现象，1890年提出最初的细胞免疫学说。 • 体液免疫学说与细胞免疫学说的争论是科学史上最著名的争论之一。 • 1903年，Wright及Douglas把细胞学说与体液学说统一起来——体液中抗体可增强吞噬细胞对抗体特异病原菌的吞噬作用。 Ehrlich Metchnikoff
Karl Landsteiner (1868～1943) 抗原的研究 • 抗原（antigens）是诱发机体免疫应答的物质基础和先决条件。抗原可以刺激机体免疫系统产生抗体或其它免疫应答产物。 • 抗原的开拓性研究始于20世纪初，奥地利的Karl Landsteiner进行了抗原特异性的研究。 • Landsteiner将红细胞进行了ABO分型，提出了同型血输血的原则。 • 开创了免疫化学的新领域。
现代免疫学成为独立学科 重要著作： • 1924年Well的----《免疫的化学性》 • 1934年Marrack的----《抗体和抗原的化学性》 • 1937年Landsteiner的----《血液学反应的特异性》 • 1943年Boyd的----《免疫学基础》 • 1949年Kabat----《定量免疫化学》
抗体形成机制 • 侧链假说（side chain postulate） ——Ehrlich • 指令假说（instruction postulate） ——Pauling • 自然选择假说（Natural selection postulate） ——1955，Niels Kaj Jerne • 克隆选择学说（clonal selection postulate） ——1959，Burnet
﹡ Burnet克隆选择学说 • 体内存在无数抗原特异性（TCR、BCR）淋巴细胞克隆 • 胚胎期与自身成分反应的淋巴细胞被清除而“禁忌”形成耐受 • 出生后特异性淋巴细胞遇到相应抗原发生克隆扩增，产生特异应答，并形成记忆（Tm、Bm） • 禁忌克隆复活或突变可导致自身免疫
中枢免疫器官 出生 mutation 外周组织、器官
免疫耐受的研究 • 1945年Ovein发现血型嵌合体小牛 • 1953年, Medawar和Burnet通过实验证实：机体在胚胎时期与抗原接触后，可产生对该抗原特异性的免疫耐受；而当机体在出生后受到某一抗原刺激时，则发生针对该抗原的特异性免疫应答。
免疫系统的认识和确立 • 免疫器官：骨髓（腔上囊）/胸腺、淋巴结 • 免疫细胞：T细胞、B细胞、淋巴细胞再循环 1961年Miller，1962年Good 1957年 Glick Fabricius和Xianguang Zhang
对细胞免疫的研究 • 1942年，chase等，结核菌感染豚鼠白细胞使正常豚鼠获得免疫力，证实机体存在细胞免疫 • 1960年，Petter Nowell发现PHA能刺激外周血淋巴细胞活化增殖 • 1961年，Miller等研究小鼠白血病过程中发现T 细胞 • 1962年，Warner等，移植排斥实验—T、B执行不同功能 • 70年代后兴起T细胞功能研究 • 1983年，阐明T细胞表面存在TCR二聚体结构
免疫应答机制研究 • 早期体液免疫学说与细胞免疫学说 • 免疫应答分子机制的研究 • 抗体、补体、细胞因子、粘附分子、MHC分子等 • B细胞表面分子：BCR、CD40、细胞因子受体及CD19等。 • T细胞表面分子：TCR、CD4/8、CD28等。 • 免疫分子表达调控
抗体研究的发展 • 1938年，血清蛋白电泳鉴定出抗体大都属于球蛋白。 • 20世纪50年代，Porter和Edelman阐明了抗体四肽链结构。 1968年命名免疫球蛋白（immunoglobulins，Ig）
抗体研究的发展 • 1975年，kohler和Milstein发明了可用于制备单克隆抗体的杂交瘤技术。 • 1978年，Tonegawa克隆了Ig可变区和恒定区基因，其后研究发现了在B细胞分化发育中编码Ig基因的重排与表达，首次以分子生物学及遗传学方法阐明了抗体多样性形成的遗传机制。
MHC I MHC II 肽结合单位 a2 a1 a1 b1 Ig样单位 a3 b2m a2 b2 跨膜单位 免疫遗传学研究 • MHC（主要组织相容性复合体） • 抗体多样性 Jean Dauset 1916-, Nobel Prize 1970 for study on immunogenetics
免疫病理概念的形成 • 过敏反应（anaphylaxis） • 移植排斥（graft rejection） • 自身免疫性疾病 （autoimmune disease） • 免疫缺陷（Immunodeficiency）
1976年，Jerne提出抗体形成的免疫网络学说：机体受抗原刺激后产生抗体的过程是一系列细胞克隆参与的识别、活化和制约的过程，也即旧平衡打破和新平衡建立的过程。发展和完善了Burnet的克隆选择学说。1976年，Jerne提出抗体形成的免疫网络学说：机体受抗原刺激后产生抗体的过程是一系列细胞克隆参与的识别、活化和制约的过程，也即旧平衡打破和新平衡建立的过程。发展和完善了Burnet的克隆选择学说。 免疫网络学说
免疫学分支群的形成 Bioinformatics Cell Biology Genetics Biochemistry Microbiology Molecular Immunology Reproductive Immunology Develop Immunology Genetic Immunology Immunologic Pharmacology Aging Immunology Clinical Immunology Immunopathology Transplant Immunology Tumor Immunology Radiation Immunology Infection Immunology Immunologic Diagnostics Preventive Immunology Calculating Immunology Herbal Immunology Medical Practice & Scientific Experiments Biology Immunology Medicine Chemistry Physics Mathematics
Review Questions • You will understand the connotation of Burnet’s clonal selection theory gradually following the further study. How do you comprehend Burnet’s clonal selection theory now? Try to describe this hypothesis. • Try to explain how does vaccination prevent infections specifically?
