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心血管疾病治疗的新兴药物

心血管疾病治疗的新兴药物. 诸骏仁 上海中山医院. 新的降压药. 直接肾素抑制. 血管紧张素原. 肾素. Ang I. 非 ACE 途径. ACE. ACE 抑制剂. 反馈回路. Ang II. ARBs. AT 1 受体. 直接肾素抑制剂 : 阿利吉仑. 阿利吉仑可抑制肾素活性，减低肾素受体结合的表达，具有潜在器官保护作用 阿利吉仑可有效降低 PRA 水平. Ang I. Ang I. Ang II. Ang II. 肾素. 肾素. PRA. PRA. ↑. ↑. ↓. ↓. ↑. ↑. ↑. ↑. ACEI.

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心血管疾病治疗的新兴药物

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  1. 心血管疾病治疗的新兴药物 诸骏仁 上海中山医院

  2. 新的降压药

  3. 直接肾素抑制 血管紧张素原 肾素 Ang I 非ACE 途径 ACE ACE抑制剂 反馈回路 Ang II ARBs AT1受体 直接肾素抑制剂:阿利吉仑 阿利吉仑可抑制肾素活性，减低肾素受体结合的表达，具有潜在器官保护作用 阿利吉仑可有效降低PRA水平 Ang I Ang I Ang II Ang II 肾素 肾素 PRA PRA ↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ACEI ACEI ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ARB ARB ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↓ ↓ Azizi M et al. 2006; Adapted from: Müller DN & Luft FC. 2006 阿利吉仑 阿利吉仑

  4. 阿利吉仑：药代动力学特征 • t1/2 大约 40 小时支持一天一次服用 • 服用后2–4 小时达峰 • 主要排泄途径: 原型从粪便排泄 • 只有极少 经过首过代谢清除 。 • ~12%经过肝脏代谢 • <10% 肾脏清除 • 在肝肾功能损害的患者不用调整剂量 • 生物利用度2.6% • 使用剂量为每天150mg，300mg，更大剂量疗效增加不多

  5. 阿利吉仑有效控制24小时血压 平均动态血压(mmHg) 160 收缩压 150 140 130 120 血压晨峰 110 舒张压 100 90 80 70 60 时间 (小时) 08:00 12:00 16:00 20:00 00:00 04:00 08:00 T/P： 谷/峰比 T/P： 谷/峰比 安慰剂 (n=53) – 阿利吉仑 300 (n=56) 0.98 阿利吉仑 150 (n=52) 0.64 阿利吉仑 600 (n=55) 0.86 Ruilope LM, et al. 2007 (Pooled analysis)

  6. 阿利吉仑的降压疗效 依贝沙坦(mg) 依贝沙坦 (mg) 阿利吉仑(mg) 阿利吉仑(mg) 150 600 安慰剂 300 150 安慰剂 150 300 600 150 0 n=129 n=130 n=127 n=130 n=133 n=130 n=127 n=130 n=129 n=133 −5 −5.3 −6.3 −8.9 −10 −9.3 ** * −11.4 −11.8 −11.5 −12.5 *** *** *** −15 *** −15.8 −15.7 p=0.01 *** *** p=0.005 −20 DBP SBP 8周时坐位血压自基线的平均变化（mmHg） *p<0.02 vs placebo; **p<0.005; ***p<0.0005vs placebo Gradman AH, et al. 2005 (Study 2201)

  7. 3.2‡ 4.2‡ 4.4‡ 缬沙坦 320 mg 安慰剂 阿利吉仑、缬沙坦、二药合用降压比较 DBP SBP 0 n=455 n=430 n=453 n=438 n=455 n=430 n=453 n=438 –5 –4.1 –4.6 –10 –9.0 –9.7 ** ** –12.2 –12.8 –13.0 –15 ** ** ** 2.5‡ –17.2 ** –20 8周时坐位血压自基线的平均变化（mmHg） 阿利吉仑 300 mg 阿利吉仑/缬沙坦300/320 mg Oparil S, et al. 2007 (Study 2327) **p<0.0001 vs placebo; ‡p<0.0001 vs aliskiren/valsartan combination therapy

  8. 阿利吉仑、氨氯地平、二药合用降压比较 氨氯地平5 mg 氨氯地平10 mg 阿利吉仑/氨氯地平 150/5 mg 0 n=180 n=178 n=187 n=180 n=178 n=187 −2 −4 −4.84 −4.96 −6 −8 −8.04 −8.46 −10 ** −9.63 *** ** −10.98 −12 *** DBP SBP −14 6周时坐位血压自基线的平均变化（mmHg） **p=0.0002 and ***p<0.0001 vs amlodipine 5 mg Drummond W, et al. 2007 (Study 2305)

  9. 阿利吉仑 氯沙坦 阿利吉仑/氯沙坦 阿利吉仑 /氯沙坦 300/100 mg 氯沙坦 100 mg 阿利吉仑 300 mg 150 0 n=123 n=136 n=132 –1 145 收缩压 –2 140 –3 135 90 –4 舒张压 –5 –4.7 85 –5.4 * –6 * † –6.4 80 * 周 ‡ 基线 1 2 4 8 12 20 28 36 与氯沙坦相比，阿利吉仑/氯沙坦联合治疗高危高血压病人降低血压和左室质量指数更多 平均坐位血压 (mmHg) 与基线相比LVMI变化比例(%) –7 *p<0.0001 vs 基线†p<0.0001 非劣效性 vs 氯沙坦100 mg; ‡p=0.52 vs 氯沙坦 100 mg Solomon et al. 2008

  10. 1000 762 750 n=146 500 250 0 n=156 −250 −244 * −500 阿利吉仑比较安慰剂治疗心衰　　　治疗显著降低BNP与NT-proBNP水平 12周时与基线相比BNP的平均变化 (pg/mL) 12周时与基线相比NT-proBNP平均变化 (pg/mL) 0 n=156 n=146 −12.2 −20 −40 −60 −61.0 * −80 *p<0.05 vs. 安慰剂 McMurray JJV, Pitt B, Latini R, et al. Circ Heart Fail 2008;1:1724

  11. 1.9 1.4 n=156 n=146 阿利吉仑比较安慰剂治疗心衰的耐受性 p=NS 6.4 7 标准心衰治疗+阿利吉仑150 mg n=156 6 标准心衰治疗+安慰剂 4.8 5 n=146 p=NS 4 患者比例 (%) 3.2 3 n=156 p=NS 2 1.4 n=146 1 0 症状性低血压 高血钾 肾功能不全 McMurray JJV, Pitt B, Latini R, et al. Circ Heart Fail 2008;1:1724

  12. 阿利吉仑与安慰剂相比, 显著降低糖尿病肾病病人尿白蛋白肌酐比值(UACR) 最佳治疗+安慰剂 最佳治疗+阿利吉仑300 mg 2 n=289 0 n=287 −5 治疗6个月时UACR与基线相比的平均变化(%) −10 −15 *p<0.001 vs 安慰剂 −18 −20 * Parving H-H, et al. 2008

  13. 阿利吉仑、雷米普利、二药合用不良反应比较 *病人给阿利吉仑 150 mg,雷米普利l 5 mg, 或r阿利吉仑/雷米普利150/5 mg od. 4周后, 调整为阿利吉仑300 mg,雷米普利 10 mg 或阿利吉仑/雷米普利300/5 mg 再4周 阿利吉仑不久将由SFDA批准在中国上市 Uresin Y, et al. 2006 (Study 2307)

  14. 内皮素受体拮抗剂 肾Na+潴留 心率 心排血量? RAS活性 左室质量 • 作用机制 • 通过拮抗内皮素受体使血管阻力降低 • 代偿作用 • 心率的不定性增快 • 水钠潴留 • SNS及/或RAS不激活 血管扩张 SNS活性 周围血管阻力

  15. Darusentan III期初步结果 病人组 安慰剂50mg 100mg 300mg n=132 n=81 n=81 n=85 疗效 SBP降低(mmHg) 8.6 16.5 18.1 18.1 DBP降低(mmHg) 5.3 10.1 9.9 10.7 各治疗组与安慰剂组比 p<0.001 安全性 周围水肿( %) 11 32 36 29 停药(%) 0 1.2 4.9 5.9 血红蛋白减低g/dL 0.19 0.92 0.93 1.08 血球压积(%) 0.89 2.89 2.54 2.88 ALT>3UNL(例) 1 0 1 1 猝死(例) 1 0 1 1 http://www.glgroup.com/News/Darusentan-and-Resistant-Hypertension-36764.html.

  16. 内皮素血管紧张素双抑制剂(DARA) 2期临床结果 *p<0.001 *p<0.001与安慰剂比 a. p<0.001 vs placebo ; b. p=0.08 vs irbesartan ;c. p<0.003 vs irbesartan 不良反应与安慰剂无差别 ASH 2008,2008

  17. ASCOT-BPLA：一、二级终点 Unadjusted Hazard ratio (95% CI) 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) 主要终点 非致死性MI(包括症状MI)+致死性冠心病 次要终点非致死性MI(除外无症状MI)+ 致死性冠心病 总的冠心病终点事件 总的心血管病事件和操作 总死亡率 心血管病死亡率 致死性和非致死性脑卒中 致死性和非致死性心力衰竭 氨氯地平 培哚普利较好 阿替洛尔 苄氟噻嗪较好 1.00 1.45 2.00 0.50 0.70 Dahlöf B et al. Lancet 2005:366;895-906.

  18. ACCOMPLISH: 主要终点及组成 主要终点发生率, 2008-3-24统计分析 （按治疗分组） 危险比 (95%) 复合CV发病率/死亡率 心血管死亡率 心梗 中风 不稳定心绞痛住院 冠状动脉成形术 猝死复苏成功 0.80 (0.72–0.90) 0.80 (0.62-1.03) 0.78 (0.62-0.99) 0.84 (0.65-1.08) 0.75 (0.50-1.10) 0.86 (0.74-1.00) 1.75 (0.73-4.17) 氨氯地平 / 贝那普利 较好 贝那普利 / HCTZ较好 2.0 0.5 1.0 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28.

  19. 高血压药物联合应用选择从老药组合走向新药组合高血压药物联合应用选择从老药组合走向新药组合 利尿药 阻滞剂 AT1受体阻滞剂 阻滞剂 钙拮抗剂 ACE抑制剂 RAS作用药+钙拮抗剂为好的组合

  20. 调脂抗动脉粥样硬化新药

  21. CETP抑制剂 Dalcetrapib(RO4607381,JTT705) Anacetrapib • 确能升高HDL-C • 现在研究中的CETP抑制剂未发现与Torcetrapib一样的不良反应 • 是否有心血管保护作用有待终点研究结果

  22. Dalcetrapib心血管不良事件汇总分析 发生率; n(%) 安慰剂 300mg 900mg 600mg

  23. Anacetrapib Anacetrapib不引起血压变化 Amer Heart J 2009;157:352

  24. 动脉粥样硬化斑块的发展 富含脂质的 巨噬细胞 Macphee CH, et al. Curr Opin Phar. 1999

  25. 磷酸脂酶A2抑制剂 Darapladib:脂蛋白关联磷酸脂酶A2抑制剂 已有临床试验:IBIS2 进行中试验:STABILITY Varespladib:分泌型磷酸脂酶A2(sPLA2)抑制剂 已有临床试验:PLASMA 实际疗效与安全性有待临床试验结果!

  26. 安慰剂治疗 基线 坏死核心 緻密钙化 纤维脂肪 纤维性 随访

  27. Darapladib治疗 160 mg QD 12M 基线 坏死核心 緻密钙化 纤维脂肪 纤维性 随访 ESC 2008

  28. STABILITY 研究设计 高危慢性冠心病病人 外加的入选标准1 • 连续/改良的指南要求的治疗 • e.g., ASA,他汀除非有禁忌证 • e.g., 调整降压药 随机化 安慰剂 Darapladib n= ~15,500 随访期:5年 1o终点: 复合主要不良心血管事件 (CV 死亡, 心梗, 卒中) 2o终点: 主要冠心病事件/总冠脉事件/全因死亡 1 60岁以上病人优选条件:糖尿病,低HDL,吸烟,慢性肾病(eGFR <60 ml/min/1.73 m2),多血管病

  29. PLASMA: 基线与治疗2,4,8周时血浆sPLA2浓度 sPLA2 血浓度表达为 pmol/L(M±SD)*p<0.05; †p<0.001; ‡p<0.0005, sp<0.02 结果显示Varespladib(A-002)能降低sPLA2血浓度 Rosenson SR. Lancet 2009;373:649-658

  30. 抗心律失常新药

  31. 决内达隆与氨碘酮 药理: 抑制Ikr,Iks,B1,Ica(L),Ito 半衰期24hr,bid给药 食物增高血浓度 首过代谢,15%可得

  32. ATHENA :研究设计 4,628名 >75岁有房颤者或70-75岁有房颤并至少还有一项心血管危险因素的病人 随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心试验. 平均随访 21 月. R 决内达隆(dronedarone) 400 mg BID 安慰剂 12-30 月随访 • 主演终点: 全因死亡率结合心血管住院的复合终点 • 次要终点: 任何原因死亡, 心血管死亡, 心血管原因住院 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

  33. ATHENA: 主要终点 到出现首次心血管住院或死亡的时间 24% 月 Mean follow-up 21 ± 5 months Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.

  34. ATHENA: 心血管死亡率 29% Mean follow-up 21 ± 5 months Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.

  35. ATHENA: 全因死亡 16% Mean follow-up 21 ± 5 months Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.

  36. DIONYSOS : 研究设计 504名病人有证实的房颤72小时以上被研究者认为有电复律或药物复律指证,并用抗凝治疗者 双盲.随机,对照. 国际多中心. 平均随访7月 R 决内达隆(dronedarone) 400 mg BID 氨碘酮600mg QD,28天; 200mgQD 7 月随访 • 主要终点: 房颤复发;因不能耐受或无效过早停药 • 次要安全终点: 甲状腺、肝、肺、神经、皮肤、眼、胃肠不良事件 Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

  37. DIONYSOS : 结果 决内达隆 氨碘酮 p n=252 n=252 主要终点 184 (73.9%) 141(55.3%) <0.001 房颤复发 92(36.5%) 61(24.3%) 无效不耐 26(10.3% 34(13.4%) 主要安全终点 83 107 0.1291 胃肠道 32 13 甲状腺 2 15 神经 3 17 心动过缓 8 22 0.0021 QTc延长 27 52 提前停药 13 28

  38. 总结 • 心血管住院减少的原因主要是房颤与ACS较少 • 决内达隆与氨碘酮比疗效相近而略低但耐受性显著提高 决内达隆于2009年6月由美国FDA 批准上市

  39. ACT II: 结果 Vernakalant 适应证:房颤出现7天内使其转窦性 用法:10分钟内静脉滴注3 mg/kg.如15分钟后未转复,再10分钟内静脉滴注2 mg/kg AHA 2007

  40. 新的抗血小板抗栓药

  41. 凝血流程,血小板活化途径与抗栓药物的靶的 胶原,VWF等 组织因子 直接Xa抑制剂 凝血流程 血栓素A2 凝血酶原 Xa因子 GPIIb/IIIa 活化 抑制剂 凝血酶 血小板聚集 纤维蛋白原 纤维蛋白 AT:抗栓药 TRA:凝血酶受体拮抗剂 血栓

  42. 抗血小板与抗栓的靶点 ASPIRIN HEPARINS FONDAPARINUX BIVALIRUDIN RIVAROXABAN APIXABAN DABIGATRAN x 5HT 5HT 血栓素A2 噻氯匹啶 氯吡格雷 普拉格雷PRASUGREL 凝血 胶原 ADP ADP ADP x ATP ATP GPVI 5HT P2Y 2A 凝血酶 1 TP a x P2X 活性代谢物 1 PAR-4 PAR-1 x SCH 530348 E5555 TICAGRELOR CANGRELOR 緻密颗粒 血小板活化 P2Y 12 凝血酶生成 放大 形态变化 Alpha 颗粒 • 抗血小板药: • ADP受体抑制剂 • 蛋白酶激活受体抑制剂 • GP2b/3a受体抑制剂 • 血栓素A2受体抑制剂 x x 聚集 a b IIb 3 a b a b IIb 3 IIb 3 纤维蛋白原 凝血因子 炎性介质 GP IIb/IIIa 拮抗剂 GP = glycoprotein; PAR = protease-activated receptor; TP = thromboxane A2 / prostaglandin H2. Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-1259.

  43. 阿司匹林 已广泛用于冠心病的防治 新近论点: 荟萃分析对冠心病轻度危险的健康人群常规用阿 司匹林一级预防的合理性质疑.认为预防冠脉事件 的收益被出血性事件所抵消 多项研究结果提出二级预防中低剂量(75-81mg/d) 与全量阿司匹林效果相等

  44. 氯吡格雷 用于新近心梗或卒中后预防栓塞性事件 用于急性冠脉综合征及其介入或搭桥术后预防血栓栓塞性事件 优点:已有许多循证证据 不足:起效较慢;抑制水平较低;不可逆受体结合不便手术; 可变性较多 新问题: 氯吡格雷抵抗现象 CYP2C19基因变异导致氯吡格雷药代与药效反应个体变　　　 　化,作 用减弱 追求预防血栓效果氯吡格雷介入前负荷量提高,与阿司匹 林同用,但增加胃肠道出血的机会 与质子泵抑制剂(奥美拉唑)间的药物相互作用,使氯吡格雷 的抗血小板作用减弱

  45. P2Y12 ADP受体拮抗剂 药物 类型 作用 P450代谢 给药 剂量 抑制血小板 途径 需时 氯吡格雷 噻吩并吡啶类 不可逆 1A2,2B6,2C19;口服 75-300mg 4小时 80%转化为无 结合 3A,2B6,2C9, 负荷 活性代谢产物2C19 普拉格雷 噻吩并吡啶类 不可逆 3A4/5,2B6 口服 60 mg负荷, ≈ 70% Prasugrel 须在肝转化为 结合 10 mg 维持 (<1小时) 活性代谢产物 坎格雷洛 ATP类似物 竞争性 无 注射 4μg/kg/min ≈ 95% Cangrelor 直接抑制 结合 (几分钟) 替卡雷洛 Cyclopetyl 竞争性 ? 口服 90 mg bid ≈ 95% Ticagrelor triazolopyri 结合 (2-4小时) midine 直接抑制

  46. 15 12.1 Clopidogrel 9.9 10 P<0.001 Prasugrel CV死亡,心梗,卒中 (%) 5 HR 0.81 (0.73-0.90) NNT= 46 0 0 30 60 90 180 270 360 450 天 TRITON-TIMI 38 • 入选STEMI 病人症状起始12小时内作直接 PCI者或后来作PCI者 P=0.002 (300/75QD) (60/10QD) P=0.03 P=0.01 TIMI重出血 威胁生命出血 TIMI轻/重出血 普拉格雷已于2009年7月10日由FDA批准上市 Wiviott et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

  47. 氯吡格雷 普拉格雷 p= 0.002 10 14 p= 0.004 p= 0.02 p= 0.02 p= 0.03 p= 0.007 12 8 p= 0.01 p= 0.02 10 6 8 受试者百分率(%) 受试者百分率 (%) p= 0.11 6 4 p= 0.008 p= 0.04 p= 0.09 p= 0.13 4 p= 0.02 2 2 0 0 全因死亡 心梗 靶血管紧 急重建 支架血栓 形成* CV 死亡/心梗 CV死亡/ 心梗/UTVR CV 死亡/ 心梗/卒中 TRITON TIMI 38 STEMI 30天结果 15月结果

  48. PRINCIPLETIMI 44 负荷量 维持量 １４天 时间（小时） 天 Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-32

  49. ACS的抗血小板治疗 ASA ASA + 氯吡格雷 ASA + 普拉格雷 缺血事件减少 - 22% - 20% - 19% 重要出血增多 + 32% + 38% + 60% 抗血小板单药治疗 抗血小板 双药治疗 更高 IPA

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