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Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas Terapia sustitutiva vs Acción anti-inflamatoria .

Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas Terapia sustitutiva vs Acción anti-inflamatoria. Joan Milà Servei d’Immunologia Febrer 2007. Acción clásica. Modelos actuales. Resumen. No está resuelto aún el modo de acción de las altas dosis de Igs intravenosas (IGIV)

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Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas Terapia sustitutiva vs Acción anti-inflamatoria .

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Presentation Transcript

  1. Mecanismos de acción de las inmunoglobulinasTerapia sustitutivavsAcción anti-inflamatoria. Joan Milà Servei d’ImmunologiaFebrer 2007

  2. Acción clásica Modelos actuales Resumen No está resuelto aún el modo de acción de las altas dosis de Igs intravenosas (IGIV) para tratar las enfermedades autoinmunológicas

  3. Concepto central en inmunología: Los anticuerpos solo sirven para destruir antígenos a través de la activación del complemento y la fagocitosis

  4. Visión clásica Gran debate Fagocitosis Antitoxinas Emil Adolf von BehringAlemania (1854-1917) Elie MetchnikoffUcrania (1845-1916) Inmunidad Celular Inmunidad Humoral

  5. Figure 10-17

  6. Inmunoglobulina GIgG

  7. Figure 1-17 Fab Fab Idiotipos F (ab’)2 Fc

  8. Funciones clásicas de las inmunoglobulinas(Terapia sustitutiva) • Antitoxinas • Neutralización microbiana • Activación del complemento • Opsono-fagocitosis • Citotoxicidad dependiente de anticuerpos y mediada por células

  9. Figure 1-24

  10. Figure 9-34 Citotoxicidad mediada por anticuerpos

  11. Figure 11-1 part 1 of 3 Especificidad / Memoria de la Función anticuerpo

  12. Figure 11-1 part 2 of 3

  13. Figure 11-1 part 3 of 3

  14. Daño por anticuerpos(autoinmunidad,hipersensibilidad,rechazo)Mismos mecanismos fisiológicos

  15. ¿Cómo desencadenan inflamación los autoanticuerpos? Unión a sistemas efectores: • Unión a la familia de moléculas del C' • Receptores para Fc activadores e inhibidores • Aumento de la vida media de las Igs (FcRn)

  16. Acción paradójica • Los complejos Ac/Ag pueden ser pro o anti-inflamatorios. • Explicación teórica: • Distintos isotipos de Ig • Distintos receptores Fc Fc

  17. Receptores para el Fc de las Igs IgG media su actividad pro- y anti-inflamatoria a través de la unión de su fragmento Fc con distintos receptores FcR. Membranacelular

  18. Balance funcional entre activadores / inhibidores J Clin Invest 2002;110,1759-61

  19. Receptores Fcenlace entre brazo inmunológico humoral y celular

  20. Funciones de los receptores Fc • Regulación + / - • Fagocitosis • Degranulación (mastocitos, eosinófilos, basófilos) • Citolisis • Transcripción de citocinas • Captura de complejos inmunes (ICs) • Control del catabolismo de las Igs • FcRn • Poly-IgR

  21. Aclaramiento de complejos inmunes Papel fundamental de los FcR Nature reviews immunology 2002;2:580

  22. Igs intravenosas (IVIG) en diferentes patologías • PTI • Guillain-Barré • Esclerosis Múltiple • Miastenia Gravis • Dermatomiositis • Kawasaki • Vasculitis • Uveitis • GvH • Dermopatías ampollosas La eficacia terapéutica de las IGIV en distintas condiciones patológicas, con distintos mecanismos, sugiere la existencia de diferentes modos de acción.

  23. Efectos descritos de las IGIV • Bloqueo de los receptores para el Fc (FcR). • Aumento del catabolismo de las Igs patogénicas • Activación de los receptores Fc inhibidores (FcRIIb) • Atenuación del daño tisular mediado por C’. • Disminución de la respuesta del linfocito B. • Interferencia con el interferon gamma (INFg).

  24. J exp Med2007;1:11-15

  25. Bloqueo FcR activadores J exp Med2007;1:11-15

  26. J exp Med2007;1:11-15 Saturar FcRn y degradar autoAcs

  27. J exp Med2007;1:11-15 Actuar sobre receptores inhibidores (FcRIIb)

  28. Diferencias en los oligosacáridos unidos al Fc = diferencia crucial en función Science, 2006 313, 627 Eliminar el ác. Siàlico en las IGIV elimina su efecto antiartrítico (modelo murino)

  29. IGIV ricas en ácido siálico, además, aumentan los receptores inhibidores

  30. La terapia con IGIV produce un estado de refractariedad al Interferon gamma (importante en inflamaciones crónicas) Immunity 2007;26:4-6 Tras >10h incubación MØ con IGIVrat tratados así NO responden a Listeria M

  31. Más mecanismos …. < 1 minuto

  32. PTI - Inhibición de la fagocitosis de plaquetas “in Vivo” Anti-D i.v. J Clin Ivest 2005,11525-27

  33. Implicación futura • Las IGIV están lejos de ser una terapia optimizada para estas enfermedades inflamatorias. • Mejor conocimiento del contenido en pequeños IC dentro de las IGIV mejorarán el producto farmacéutico • Terapias específicas anti FcR.

  34. Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas Terapia sustitutivavsAcción anti-inflamatoria. Joan Milà Servei d’ImmunologiaFebrer 2007

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