徳 洲 会 免疫介入治療センターの開設 ～ サイトカイン阻害療法の展開 ～

1. 徳　　洲　　会免疫介入治療センターの開設～ サイトカイン阻害療法の展開 ～ 医療法人 徳洲会　顧問 八尾徳洲会総合病院　膠原病・リウマチ内科 大阪大学先端科学イノベーションセンター　客員教授 吉崎　和幸 2009年1月17日 シェラトン都ホテル大阪

2. 目的 免疫介入治療センター 免疫機能分子（サイトカイン）、免疫担当細胞（T細胞、B細胞）、腫瘍細胞を標的とする先進医療を診療科の壁を越えて行う。 このことにより、包括的な治療の向上を図り、患者の延命並びにQOLの向上を目指す。

3. Fc 抗サイトカイン療法 TNF- a阻害 IL-1阻害 IL-6阻害 TNF- a 受容体 IL-1Ra キメラ型 抗TNF- a抗体 ヒト 抗TNF- a 抗体 ヒト化 抗IL-6R抗体 IgFc Infliximab Etanercept Anakinra MRA Adalimumab 標的細胞 標的細胞 標的細胞 標的細胞 標的細胞 RA クローン RA RA RA RA クローン キャッスルマン JIA

4. RAに対する抗サイトカイン抗体による臨床効果RAに対する抗サイトカイン抗体による臨床効果 100 ACR 20 ACR 50 80 ACR 70 60 Response rate (%) 40 20 0 a-IL6R 8 mg/kg monthly sTNFR 25 mg/body twice weekly a-TNF 10 mg/kg monthly +MTX IL1ra 2 mg/kg Everyday +MTX

5. IL-6 結晶構造 IL-6 結晶構造 William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997

6. IL-6,IL-6R and gp130複合体モデル William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997

7. sIL-6R g p 1 3 0 g p 1 3 0 抗IL-6R抗体のIL-6Rへの結合によるIL-6シグナル阻害 IL-6 g p 1 3 0 g p 1 3 0 IL-6R

8. マウス抗ヒトIL-6受容体 モノクローナル抗体のヒト化 ヒト化抗IL-6 受容体抗体 マウス抗IL-6 受容体抗体 キメラ化抗IL-6 受容体抗体 CDR Mouse variableregion Mouse constant region Humanized region Sato K, et al. Cancer Res. 1993; 53: 851-856.

9. Bacterial Infectious Fungal Non-malignancy Viral Rheumatoid arthritis Autoimmune cause Sjogren syndrome Non- infectious Others Metabolic cause Castleman’s disease Takatsuki’s disease Unknown cause Others Thymoma Adult T cell leukemia T cell origin Lennnert T lymphoma Immunoblastiod lymph adenopathy Lymphoma Pre B lymphoma Burkitt’s lymphoma B cell origin Malignancy B cell CLL Diffuse lymphoma Hongikin’s disease Follicular lymphoma Plasmacytoma Multiple myeloma

10. IL-6の機能の多様性 CRP Alb FIB AAT Hepcidin HTG Ig production Acute phase protein platelet production proliferation Hepatocyte Activated B cell IL-6の機能の多様性 Megakaryocyte Myeloma cell IL-6 Activated T cell differentiation Multi-lineage blast cell colony formation Hematopoietic stem cell Mesangial cell PC12 Epidermal Keratinocyte Osteoclast proliferation Neural cell differentiation Activation proliferation

11. 形質細胞型キャッスルマン病の症状・所見・検査異常形質細胞型キャッスルマン病の症状・所見・検査異常 形質細胞型キャッスルマン病の症状・所見・検査異常 所見・症状 検査異常 • 全身倦怠 • 血沈の異常亢進 • 発熱 • ポリクロナール 高γグロブリン血症 （自己抗体の増加） • 貧血 • 赤褐色皮疹 • 間質性肺炎 （LIP） • 急性期蛋白の増加 （CRP, SAA, Fib） • リンパ節腫大 • 低アルブミン血症 • 肝脾腫 • AAアミロイドーシス （腎、腸） • 鉄欠乏性貧血 • 体重減少 • 血小板増多

12. 図 HE Pan.T IL-6 Pan.B

13. IL-6 IL-6 正常 消失 • 血沈の異常亢進 • 全身倦怠 消失 • 発熱 • ポリクロナール 高γグロブリン 　血症 （自己抗体の増加） 正常値化 傾向 改善 • 炎症性貧血 改善 • 赤褐色皮疹 改善傾向 • 間質性肺炎（LIP） • 急性期蛋白の増加 （CRP, SAA, Fib） 縮小 正常 • リンパ節腫大 縮小 • 肝脾腫 正常 • 低アルブミン血症 • AAアミロイドーシス （腎、腸） 改善 正常 • 鉄欠乏性貧血 正常 増加 • 血小板増多 • 体重減少 全身性リンパ節腫大型患者でIL-6阻害療法により多くの症状の改善、 異常検査値の正常化傾向が認められた。 IL-6の持続的産生はキャッスルマン病の病態の中心 IL-6の持続的産生はキャッスルマン病の病態の中心

14. ヒト化抗IL-6R抗体(MRA, トシリズマム)によるキャッスルマン病の治療 ヒト化抗IL-6R抗体(MRA, トシリズマム)によるキャッスルマン病の治療 全身倦怠の改善(VAS,mm) 検査異常の改善・正常値化 前 6w 16w 60w 10 SAA 600 29.9 17.4 17.7 20.4 CRP 8 (mg/ml) 400 6 体重増加（低体重5例の推移) (mg/dL) 4 200 ＊ ＊ 2 ＊ ＊ ＊ ＊ Body weight, kg ＊ ＊ BMI ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ 0 0 0 12 24 36 48 60 Patient 0w 16w 60w 0w 16w 60w 0 12 24 36 48 60 2 43,9 53.3 55.2 16.1 19.6 20.3 4.0 14 Alb Hb 13 43.0 55.0 55.0 16.4 21.0 21.0 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ 3.5 ＊ 12 ＊ ＊ (g/dL) (g/dL) 15 43.6 45.2 48.0 17.5 18.1 19.2 ＊ ＊ 3.0 10 17 51.6 56.3 60.1 18.5 20.1 21.7 ＊ 2.5 28 40.8 41.7 43.8 17.1 17.5 18.4 8 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 リンパ節の縮小 Longitudinal Transverse 6000 IgG 200 Total-cholesterol 300 180 5000 ＊ ＊ (mg/dL) ＊ 160 ＊ ＊ ＊ 4000 (mg/dL) ＊ 140 200 ＊ ＊ ＊ ＊ 3000 ＊ ＊ 120 (μm) 2000 100 100 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 week week (Nishimoto et.al. blood. 106. 2005) 0 Before After Before After

15. Neural symptom iridocyclitis Lymph adenopathy Pleuritis Carditis・Myocarditis Pericarditis Arthritis Skin eruption Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy Systemic type of Juvenile Idiopathic Arthritis (SoJIA) Castleman’s disease Rheumatoid Arthritis Fever IL-6 Morning stiffness Growth disturbance • General fatigue • Lymphocyte proliferative interstitial pneumonia（LIP） • Fever • Lymph node enlargement • Anemia • Hepato-splenomegaly • Skin eruption • AA amyloidosis

16. Rheumatoid Arthritis（関節リウマチ） Rheumatoid Arthritis （関節リウマチ）

17. RAの症状はIL-6増加で説明できる 抗体産生の誘導 リウマチ因子の出現・増加 高ガンマグロブリン血症 Tリンパ球の活性化 関節病変部の活性化T Tリンパ球の増加 急性期反応の誘導 CRPの上昇 血沈の亢進 血清アルブミンの低下 アミロイドの沈着 巨核球成熟の誘導 血小板の増加 破骨細胞の活性化 骨吸収 RAの症状はIL-6増加で説明できる IL-6

18. その他の評価：ＡＣＲ改善率 ACR改善率（最終観察時） （％） 100 * 89.2 対照群アクテムラ8mg/kg群 * 71.3 80 * p＜0.001 改善率 60 * 46.5 40 35.2 20 14.1 5.6 0 （n=142） （n=157） （n=142） （n=157） （n=142） （n=157） ACR20 ACR50 ACR70

19. Ｘ線評価（52週時） 8 6 4 2 0 X線による評価（52週時） ベースラインからの平均変化量 対照群アクテムラ8mg/kg群 6.12 * p＜0.001p＜ 0.05 † 3.21 2.91 ＊ 2.34 † 1.49 ＊ 0.85 （n=143） （n=157） （n=143） （n=157） （n=143） （n=157） Erosionスコア JSNスコア • total Sharpスコア

20. 副作用一覧 副作用の発現頻度は、139/157例（88.5％）、540件であった。

21. 副作用の発現頻度 重篤な副作用 （17例・18件：10.8％） 蜂巣炎　 　 2件（1.3％）肺炎　　 　 2件（1.3％） 　胸膜炎　 　 2件（1.3％） 喉頭蓋炎　　　　 1件（0.6％） 　胃腸炎　 　　　　 1件（0.6％）帯状疱疹　　　　 1件（0.6％）感染　　 　　　　　 1件（0.6％） 　肛門周囲膿瘍　 1件（0.6％） 細菌性肺炎　　 1件（0.6％）乳癌　　　　　 1件（0.6％）乳房の上皮内癌　 1件（0.6％）結腸癌　　　　　 1件（0.6％）心室性頻脈　　　 1件（0.6％）胃炎　　　　　　 1件（0.6％）肝機能異常　　　 1件（0.6％） これらの副作用の転帰は消失/回復または軽快であった。

22. Class Ⅱ （自用可能） Class Ⅰ （正常） 健常人と同様の機能を有し、 支障なく日常生活動作がで きる。 単ないし複数関節の機能 障害のため若干の苦痛を 伴うが、日常生活動作は だいたいこなすことができる。 Class Ⅳ （寝たきりまたは車椅子生活） Class Ⅲ （要介助） 日常生活動作も自分の身の まわりのことも十分にでき ない。 自分の身のまわりのことも ほとんどあるいはまったく できず、寝たきりの状態か 車椅子を必要とする。 RAの機能障害のクラス分類 RAの機能障害のクラス分類

23. 100 80 30% 60 50% JIA core set (%) 40 70% 20 0 24W 48W 72W 96W 120W N=11 N=11 N=10 N=10 N=10 JIA Core SetによるTocilizumab効果の評価 Shumpei Yokota, SJIA-MRA study phase2

24. 1980’s 1990’s 2000’s 2005 2008 1993 1999 2000 2002 1988 1980 1986 1989 　　　　倫理委員会 　　　　先進医療審査会 大阪大学における臨床検討 キャッスルマン病 抗 関節リウマチ 全身型若年性特発性関節炎 多関節型若年性特発性関節炎 関節リウマチ キャッスルマン病　　承認 全身型若年性特発性関節炎 ヒト化抗 発現・機能解析 受容体解析 阻害臨床応用プロジェクト（産学共同） IL-6 受容体抗体の作成 IL-6 IL-6 プロジェクト 受容体抗体の作成 IL-6 IL-6 IL-6 臨床試験 承認 (BCDF, BSF-2) IL-6 IL-6プロジェクト

25. 抗IL-6R抗体によるCRP, SAA値の正常化 （キャッスルマン病，RA，若年性関節炎） Castleman’s disease Rheumatoid Arthritis Juvenile Idiopathic Arthritis 10 8 CRP (mg/dL) CRP mg/dl (Mean ±S.E.) CRP (mg/dL) 7 8 6 6 5 6 4 4 4 3 2 2 2 1 0 0 0 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 1 5 10 15 20 25 30 35 40 600 700 500 SAA (mg/ml) SAA mg/mL (Mean ±S.E.) SAA (mg/ml) 600 400 500 400 300 400 300 200 200 200 100 100 0 0 0 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 1 5 10 15 20 25 30 35 40 weeks weeks weeks 抗IL-6R抗体によるCRP, SAA値の正常化（キャッスルマン病，RA，若年性関節炎）

26. 若年性関節炎患者に対するIL-6 阻害治療によるAAアミロイドーシスの治療 After therapy Before therapy 1M 2M 6M mg/ml mg/ml Serum amyloid A (SAA) 242.7 3.15 mg/ml mg/dl CRP 10-15 0.03 mg/day mg/day 700 Urinary protein 0 ml/min ml/min Ccr 66 124 Diarrhea, Nausea, Abdominal pain frequently disappeared Congo-red staining (Duodenal biopsiy) 6M after therapy ＊Okuda Y, et al. Arthritis & Rheum. 54, 2006 若年性関節炎患者に対するIL-6 阻害治療によるAAアミロイドーシスの治療

27. ヒトCRP遺伝子の発現モデル c-jun c-fos C/EBPb STAT3 HNF-1 C/EBPb RE CRP gene STAT3 RE HNF-1 RE ヒトCRP遺伝子の発現モデル

28. RAにおける抗サイトカイン治療によるCRP値と 生体内CRP転写活性様式 (想定) in vivo in vitro CRP A. No Therapy (IL-6+IL-1) C. Anti IL-6 Therapy (IL-1) c-fos c-jun c-jun c-fos C/EBPb HNF-1 STAT3 HNF-1 C/EBPb RE C/EBPb RE in vivo in vitro CRP CRP gene CRP gene STAT3 RE HNF-1 RE STAT3 RE HNF-1 RE B. Anti TNF-a or IL-1 Therapy (IL-6) D. Normal (－) C/EBPb in vivo in vitro CRP HNF-1 HNF-1 STAT3 in vivo in vitro CRP C/EBPb RE C/EBPb RE CRP gene CRP gene STAT3 RE HNF-1 RE STAT3 RE HNF-1 RE RAにおける抗サイトカイン治療によるCRP値と生体内CRP転写活性様式 (想定)

29. IL-6阻害先進治療の対象疾患（予定） 関節リウマチ 血管炎症候群 二次性アミロイド－シス キャッスルマン病 MRA JRA Still 病 PAN リンパ節腫大 炎症性腸疾患 （クローン病） 間質性肺炎(LIP) 増殖性糸球体腎炎 移植 腎拒絶　 grade IIa AIDS （カポジ肉腫、リンフォーマ合併） 骨粗鬆症 IL-6産生腫瘍 悪液質 多発性骨髄腫 腎癌 子宮頸癌 肺癌 心房粘液腫 正常 正常 骨萎縮度 III度 IL-6 産生腫瘍 IL-6阻害先進治療の対象疾患（予定）

30. 目的 免疫介入治療センター 免疫機能分子（サイトカイン）、免疫担当細胞（T細胞、B細胞）、腫瘍細胞を標的とする先進医療を診療科の壁を越えて行う。 このことにより、包括的な治療の向上を図り、患者の延命並びにQOLの向上を目指す。

31. 生物製剤比較一覧表 　　アクテムラ　　　 　　レミケード　　 　　 エンブレル　　　 　ヒューミラ 投与方法点滴（1時間）　　　　　　点滴（2時間）　　　　　 皮下注　　　　　　 　皮下注 投　与　量　　　　　　　　　8mg/kg4mg 25mg 40mg 投与間隔　　　　　　　　　　月1回　　　　　　　　　　2ケ月に1回　　　　　 週2回　　　　　　　 2週に1回 　　　　　　　（但し初回、2週間後、6W) 投与場所　　　　　　　　　入院(1泊2日）　　　　 　入院(1泊2日）　　　　　 外来　　　　　　　　　外来 費　　　用　　　　　　　　　　7～9万/月　　　　　　　7～9万/月　　　　　 7～9万/月　　　　　 7～9万/月 有　効　性　　　　　　　　　+++(緩)+（早）　　　　　　 ++(中)+(中) 安　全　性　　　　　　　　　　+++++ ﾒｿﾄﾚｷｾｰﾄ　　　　　 　　 　不要　　　　　　　　　　　　要　　　　　 　 　どちらでも可　　 どちらでも可 薬　　　効　　　　　　　　　　IL-6阻害　　　　　 　TNF-α阻害　　 TNF-α阻害 TNF-α阻害 開　発　国 　　　　　　　日本(大阪大学)　　　　 イギリス　　　　 アメリカ　　　 　 ヨーロッパ 製薬会社 　　　　　　　　　　中外　　　　　　 田辺三菱　　　　 武田・ワイズ　 エーザイ・アボット 市販後調査　　　　　　　 　　 +　　　　　　　　　 　 済　　　　　　 　済　 + 対象疾患　　　　　　　　　関節リウマチ　 　　 関節リウマチ　 　関節リウマチ　 　 関節リウマチ 　　　　　　　　　　　 　　　若年性関節炎　 　 クローン病 　　　　　　　　　　　　　　　ｷｬｯｽﾙﾏﾝ病　　　　 ベーチェット病 生物製剤比較一覧表

32. 使用薬剤と対象疾患(2008.6.現在） TNF-α阻害薬 　　　　　　　　 IL-6阻害薬　　　　B細胞減少薬　　腫瘍細胞 　　　レミケード　　　　　エンブレル　　　ヒューミラ 　アクテムラ　　　　　リツキサン　　　ハーセプチン インフリキシマブ キメラ型抗TNF-α抗体 エタネルセプト Fc結合TNF-α受容体 アダリムマブ ヒト抗TNF-α抗体 トシリズマブ ヒト化抗IL-6受容体抗体 リツキシマブ キメラ型抗CD2O抗体 トラスツズマブ ヒト化抗HER2抗体 関節リウマチ 若年性関節炎 （単多関節型） AAアミロイドーシス 　　　　　　（RA合併） クローン病 ベーチェット病 　　　　　（眼症） 関節リウマチ 関節リウマチ 関節リウマチ 若年性関節炎 （全身型、多関節型） AAアミロイドーシス 　　　　　　（RA合併） キャッスルマン病 B細胞性 非ホジキンリンパ腫 乳癌 使用薬剤と対象疾患

33. 疾 患 別 治 療 部 八　尾　本　室 セ ン タ ー 長　 副センター長 　　　　　　　 診　療　部　　　　　　　 　　　　　 　診　療　協　力　部 　　　　 　 　管　理　事　務　部　　 免疫介入治療センター( Immunological Intervention Therapy ) 　医事課 　病診連携部 　病歴部 　データ管理部 　データ解析部 　作業療法部 　薬剤部 　サンプル保管部 　検査部 　ＣＲＣ部 　看護部 リウマチ 　　　　アミロイド 　　　　ＪＩＡ 　　　　ベーチェット 　　　　クローン病 　　　　固型癌 　　　　リンパ腫 　救急部

34. 免疫介入治療センター　八尾病院　スタッフ一覧表免疫介入治療センター　八尾病院　スタッフ一覧表 セ　ン　タ　ー　長　　　　　　　　　　　　　　吉　崎　　　　　　　　　　　　　　　 副　セ　ン　タ　ー　長　　　　　　　　　　　　原　田 診　療　部　　　　　　　　　　　　　　　　　　葛　西　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 診　療　協　力　部 　　看　護　部　　　　　　　　　　　　　　　　伊　藤　　　　　　　　　　　　　　　 　　薬　剤　部　　　　　　　　　　　　　　　　大　里、　中　野（坂　野）　　　　　　　　 　 CRC　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　浜　田　　　　　　　　　　　　　　 　　理　学　療　法　部　　　　　　　　　　　　野　村　　　　　　　　　　　　　　 管　理 ・ 事　務　部 ・ 病　診　連　携　部　　酒　匂（濱　田）、　今　村　　　　　　　　　　　　　 　　 診　療　担　当　医 　　膠　原　病 ・ リ　ウ　マ　チ　　　　　 　北　西、　吉　崎　　　　　 　　　　　　 　　炎　症　性　陽　疾　患　 　 　　浅　野、　長　谷　川　義、　山　階　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　 　　小　児　関　節　炎　　　　　　　　　　　　神　原　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　キ　ャ　ッ　ス　ル　マ　ン　病 　　 　 　吉　崎　　　　　　　　　　　　　 　 　　総　合　診　療　　　　　　 　　　 　 　葛　西　　　　　　　　　　　 　　　 　　救　急　治　療　　　　　　　　　 　 　葛　西、　山　階　　　　 　　 免疫介入治療センター　八尾病院　スタッフ一覧表

35. センター外来治療　　　入院治療（一泊二日）センター外来治療　　　入院治療（一泊二日） 　　　　　検査、サンプル取得　　　　保管 センター外来受診 センター外来治療　　　入院治療（一泊二日） 登録・サンプル取得　　　 保管 インフォームドコンセント、同意書取得　　　 保管 治療選択 　　　　　検査　　　　治療方針の決定 センター外来受診 　　　紹介　　　　　　院内紹介 　　　　　　　　　一般外来受診 （地域） 病診連携 患者診療の導線 直接来院 0.5～2ｶ月毎繰り返す

36. 免疫介入治療センター スタッフ 1.2 1～3 1 1 1 1 点滴 　レミケード（1/2M） 　アクテムラ（1/2W～1/M） ◎ベッドの稼働率 皮下注　エンブレル（2/W） 　　　　　　ヒューミラ（1/2W) 診察1　主に RA、JIA 診察2　主に クローン病 キャッスルマン病 ベーチェット病 医 看 薬 看 CRC 皮下注 皮下注 椅子 椅子 看 検 ベッド （3） 点滴 ベッド （2） 点滴 ベッド （1） 点滴 受付 ﾘﾊ （2） （1） カルテ準備 問診 処置 注射準備 CRC 検 看 効果判定 評価 採血 問診 握力 運動機能 体重 皮下脂肪　等 CRC ﾘﾊ 診察準備 診察準備 看 診察補助 説明同意 診察 診察 (1) (2) 医者　 1 看 薬 CRC 医者　 2 カンファレンスルーム(医、看、薬、CRC、リハ、検) 治療評価判定 　　治療方針決定 　　臨床研究検討 　　患者・スタッフアンケート 　　治療改善ミーチング 　　センター運営会議 患者診療の導線2

37. 新病院　予定図面 新病院　予定図面

38. 患者への還元　・　医療の質的向上　・　研修医の確保患者への還元　・　医療の質的向上　・　研修医の確保 センター外来治療 　　　エンブレル 　　　ヒューミラ 外来ベッド () 皮下注 登録・データ管理 サンプル（　　　　）冷凍保管 入退院係 検査係（ＩＬ -６測定含） 薬剤師 病診連携 データ解析 発表 ＣＲＣ 看護師 医師 核酸 血清 病棟入院治療 　　　アクテムラ 　　　レミケード 入院ベッド 点滴 ＣＲＣ 看護師 医師 等 免疫介入治療センターの活動概要

39. 大学病院、地域中核病院 （専門講座、専門診療科） 一般病院　　　　　　一般病院 　　　　　　　　　　　　　（専門診療科） 膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制 　一般診療所　　　　　　専門診療所　　　　　　　専門診療所　　　一般診療所　　　　　　　　　　　　

40. 大学病院、地域中核病院 （専門講座、専門診療科） 八尾徳洲会総合病院 一般病院　　　　　　一般病院 　　　　　　　　　　　　　（専門診療科） 　一般診療所　　　　　　専門診療所　　　　　　　専門診療所　　　一般診療所　　　　　　　　　　　　 膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制

41. 本　　　室 八尾徳洲会総合病院 　計　画　開　発 医療担当(実施) データ管理解析 　評　価　委　員 　救　急　対　応 分　　室 分　　室 分　　室 分　　室 宇治徳洲会病院 神戸徳洲会病院 A 徳洲会病院 B 徳洲会病院 医 療 実 施 データ管理 救 急 対 応 医 療 実 施 データ管理 救 急 対 応 医 療 実 施 データ管理 救 急 対 応 医 療 実 施 データ管理 救 急 対 応 徳 洲 会 免 疫 介 入 治 療 セ ン タ ー

42. 」 IL-6値はいくらだったかな？

43. よし、IL-6阻害治療をやろう！

44. サイトカイン異常疾患と先進医療