Préserver les cellules β : de nouvelles pistes

Chapitre I Préserver les cellules β : de nouvelles pistes

Préservation des cellules β Physiopathologie du diabète de type 2 : importance de la masse et de l’adaptation fonctionnelle des cellules β Les anomalies de tolérance au glucose sont associées à une réduction de la masse de cellules β La fonction sécrétoire rapportée à la masse de cellules β est cependant augmentée chez les patients diabétiques ADAL- D'après Meier JJ et al., symposium cellules bêta et grossesse, actualisé

Préservation des cellules β Conséquences de l’extinction de l’expression de Nrf2 par Nrf2-KD dans des cellules β murines Min6 La diminution de l’expression du facteur Nuclear Factor E2 related Factor 2 (Nrf2) sensibilise les cellules β au stress oxydant Réduction de l’expression des enzymes antioxydantes induites par H2O2 Diminution très significative de la viabilité des cellules β ADAL- D'après Fu J et al., abstract 181-OR, actualisé

Préservation des cellules β Lors de la réplication de l’ADN, DNMT1 méthyle les îlots CpG Rôle fondamental de la méthylation de l’ADN pour préserver l’identité des cellules β : étude de la mutation du gène DNMT1 • L’absence de DNMT1 fait disparaître les cellules β • Les cellules β sont converties en cellules α Insuline Glucagon Invalidation ciblée de DNMT1 dans les cellules β Témoins ADA 2011 - D'après Bhushan A. et al., symposium “Epigenetic control of beta cell maintenance and reprogramming”, actualisé

Préservation des cellules β La perte de Nkx6.1 réduit le nombre de cellules β et augmente le nombre de cellules δ Le traçage des cellules β grâce au gène rapporteur YFP démontre que les cellules β se transdifférencient en cellules δ lorsque Nkx6.1 est muté Rôle essentiel de Nkx6.1 dans la prolifération et le maintien de l’identité des cellules β La mutation de Nkx6.1 réduit la prolifération des cellules b Témoins Nkx6.1-K0 ADAL- D'après Taylor B et al., abstract 102-OR actualisé

Préservation des cellules β K-Ras est un oncogène puissant L’hypothèse est qu’il pourrait augmenter la masse de cellules β Des souris mutantes pour le gène K-Ras sont analysées K-Ras : un régulateur de la masse de cellules β ? Modèle représentant l’action de K-Ras La délétion de K-Ras augmente la masse de cellules endocrines • Paradoxalement, le gène K-Ras est un répresseur de la différenciation et de la prolifération des cellules β ADA 2011 - D'après Chamberlain CE et al., abstract 103-OR actualisé

Fonction des cellules β La lipoxygénase oxyde les acides gras polyinsaturés et produit des espèces chimiques inflammatoires. Afin d’étudier son rôle, le gène de la LO a été inactivé chez la souris • La délétion de la LO améliore la fonction insulino-sécrétoire des cellules β Effet délétère du stress oxydant sur la fonction des cellules β : rôle central de la 12-lipoxygénase (12-LO) • Test de tolérance au glucose aprèsinjection d’une faible dose de streptozotocine • La délétion de la LO améliore la tolérance au glucose Les îlots LO KO sont protégés de l’effet toxique des cytokines ADA 2011 - D'après Tersey S et al., abstract 1958-P actualisé

Fonction des cellules β La fonction insulino-sécrétoire des cellules β humaines est sous le contrôle de l’acétylcholine produite par les cellules α L’acétylcholine contrôle la sécrétion d’insuline Les cellules α humaines produisent de l’acétylcholine ADAL- D'après Rodriguez-Diaz R et al., abstract 281-OR actualisé

Fonction des cellules β • L’acétylcholine induit la sécrétion d’insuline.Cet effet est bloqué par un antagoniste du récepteur M3 (J-129104) Les récepteurs muscariniques M3 jouent un rôle important dans la sécrétion d’insuline ADAL- D'après Ullrich S et al., abstract 284-OR actualisé

Fonction des cellules β • Les îlots de patients diabétiques de type 2 sont caractérisés par un infiltrat inflammatoire et une augmentation de l’expression locale de cytokines pro-inflammatoires (IL-12, TNFα, MCP1) démontrant leur statut inflammatoire Diabète de type 2 : les anomalies fonctionnelles sont associées à une inflammation des îlots de Langerhans La production d’IL-12 est augmentée dans les îlots de patients DT2 STAT4, témoin de l’activation cellulaire par l’IL-12, est phosphorylé dans les Îlots de patients DT2 ADAL- D'après Galkina E et al., abstract 283-OR actualisé

Remplacement des cellules β 3 gènes codant pour des facteurs de transcription impliqués dans le développement embryonnaire du pancréas sont introduits par transfection dans les cellules acinaires de la souris Des cellules acinaires sont infectéesin vivo avec un adénovirusqui exprime Pdx1, Ngn3, MafA • Les cellules transfectées se différencient en cellules β Conversion de cellules acinaires en cellules β ADA 2011 - D'après Zhou Q. et al., symposium “Epigenetic control of beta cell maintenance and reprogramming”, actualisé

Remplacement des cellules β Les cellules β néoformées ont un profil d’expression similaire aux cellules β endogènes Transfection des facteurs Pdx1, Ngn3, MafA dans les cellules acinaires : les cellules β reprogrammées sont fonctionnelles ADA 2011 - D'après Zhou Q. et al., symposium “Epigenetic control of beta cell maintenance and reprogramming”, actualisé

Remplacement des cellules β • Les cellules souches hématopoïétiques favorisent la régénération des cellules β Rôle des cellules souches hématopoïétiques dans la régénération des cellules β La greffe de cellules souches hématopoïétiques chez des souris “diabétiques” • Restaure la sécrétion d’insuline • Normalise la glycémie ADA 2011 - D'après Hill DJ et al., symposium “Update on pancreatic beta cell function in pregnancy and development” actualisé

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