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聚氨酯材料的生物医学改性

聚氨酯材料的生物医学改性. 材料化学工程 李茜. 聚氨酯 (PU ) 材料的微相分离结构使其具有比其它高分子材料好的生物相容性 ( 包括血液相容性和组织相容性 ) ，同时它具有优异的耐疲劳性、耐磨性、高弹性和高强度， 因而被广泛用于生物医学材料领域，如制作人工器官、介入导管及缓释高分子药物胶囊。. 但聚氨酯长期植入人体内，也会引起机体的炎症反应，使材料发生老化降解现象。因而要进一步提高医用聚氨酯的生物相容性，使其与机体生理环境更加相容，不诱发或少诱发炎症反应，就要使材料表面更加生物化，可以维持蛋白的正常构象。.

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聚氨酯材料的生物医学改性

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  1. 聚氨酯材料的生物医学改性 材料化学工程 李茜

  2. 聚氨酯(PU )材料的微相分离结构使其具有比其它高分子材料好的生物相容性(包括血液相容性和组织相容性) ，同时它具有优异的耐疲劳性、耐磨性、高弹性和高强度， 因而被广泛用于生物医学材料领域，如制作人工器官、介入导管及缓释高分子药物胶囊。

  3. 但聚氨酯长期植入人体内，也会引起机体的炎症反应，使材料发生老化降解现象。因而要进一步提高医用聚氨酯的生物相容性，使其与机体生理环境更加相容，不诱发或少诱发炎症反应，就要使材料表面更加生物化，可以维持蛋白的正常构象。但聚氨酯长期植入人体内，也会引起机体的炎症反应，使材料发生老化降解现象。因而要进一步提高医用聚氨酯的生物相容性，使其与机体生理环境更加相容，不诱发或少诱发炎症反应，就要使材料表面更加生物化，可以维持蛋白的正常构象。

  4. 物理吸附 • 通过在疏水性聚合物材料表面物理吸附PEO的两亲性嵌段或接枝共聚物，可以在材料表面较为稳定地引入PEO，由于两亲聚合物中疏水链段与聚氨酯基体之间疏水作用，使得其比PEO 均聚物更加稳定，同时能保持PEO 链段伸向水溶液的能力。

  5. Polyurethane surfaces modified by amphiphilic polymers:effects on protein adsorption • Christina等在乙醇/水溶液中将三种两亲共聚物(两种接枝共聚物和一种嵌段共聚物)分别吸附到聚氨酯表面来改善材料的生物相容性。其中，两种接枝共聚物的主链分别为苯乙烯- 丙烯酰胺共聚物(STY2)以及甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸异辛酯共聚物(ACRY)，侧链均含有PEG链段；而另外一种为PEG和PPG(聚丙二醇) 组成的嵌段共聚物PEG-PPG-PEG(PE94) 。

  6. 在磷酸盐缓冲溶液中做PU表面纤维蛋白原吸附试验在磷酸盐缓冲溶液中做PU表面纤维蛋白原吸附试验 对改性后材料表面纤维蛋白原(Fg)的吸附量进行研究发现，聚氨酯表面吸附ACRY和PE94的方法对Fg吸附量的影响很大，聚氨酯浸入两性物质溶液（ads）方法Fg吸附量没有明显变化，两性物质混入聚氨酯溶液（blend）方法Fg吸附量变化明显是未改性聚氨酯Fg吸附量的1/10，而STY2无论是哪种方法Fg吸附量都没有太大的变化。

  7. Christina的研究结果表明：含有PEO的两亲性聚合物吸附于聚氨酯表面可以有效降低血液蛋白质的吸附量，起到抗血凝的作用。Christina的研究结果表明：含有PEO的两亲性聚合物吸附于聚氨酯表面可以有效降低血液蛋白质的吸附量，起到抗血凝的作用。 • 简单的物理吸附存在着吸附物长久稳定性问题，目前更多地是将改性物与聚氨酯共混。

  8. 物理共混Biostability and biocompatibility of poly(ester urethane)–gold nanocomposites • Shan-hui Hsu等研究了纳米金颗粒与水性聚氨酯共混后的生物稳定性和生物相容性。将纳米金分别以17.4ppm、43.5ppm、65ppm、174ppm的比例与聚氨酯共混，通过透射电子显微镜（TEM）对其进行观察，观察纳米金在PU基体中的分散。

  9. 在PU中添加Au纳米粒子，若Au含量过高则发生相混合，Au纳米粒子聚集在一起。在PU中添加Au纳米粒子，若Au含量过高则发生相混合，Au纳米粒子聚集在一起。 从图中可以看到当Au含量为43.5ppm时分散效果最好。 TEM图像

  10. 自由基清除能力测试 自由基可以使细胞膜破坏，使血清抗蛋白酶失去活性，还会损伤基因。 纯PU具有一定的自由基清除能力，但是没有纯Au纳米粒子的明显。PU-Au纳米复合材料其自由基清除能力相对于纯PU来说有一定的提高，PU-Au43.5ppm的自由基清除能力接近纯Au且在复合材料中最高。 在鼠皮下植入纳米复合材料，测试纤维囊的厚度。 纳米复合材料中纤维囊的厚度减小，PU-Au43.5ppm和PU-Au65ppm反应较温和，这是由于其纤维囊厚度比纯PU的要薄的多。通常，体内纤维囊厚度与体外单核细胞活化程度一致。在所有样品中，纯PU的生物相容性不好。

  11. 氧化降解实验 氧化环境：10%H2O2和0.05M CoCl2 从电场发射扫描电子显微镜图可以看到，相对于纯PU来说，PU-Au纳米复合材料没有明显的表面降解。

  12. The biocompatibility and antibacterial properties of waterborne polyurethane-silver nanocomposites • Shan-hui Hsu等将纳米银分别以15ppm、30ppm、50ppm、75ppm的百万分比与水溶性聚氨酯共混，通过透射电子显微镜（TEM）和原子显微镜（AFM）对其进行观察，观察纳米银在PU基体中的分散。

  13. 当纳米银百分比为15时，分散较好，百分比增加，则会有少量聚集，但达到75ppm时，形成大量聚集，所以纳米银在PU基体中的分散的浓度极限为50ppm。当纳米银百分比为15时，分散较好，百分比增加，则会有少量聚集，但达到75ppm时，形成大量聚集，所以纳米银在PU基体中的分散的浓度极限为50ppm。 从AFM图中看到，PU-Ag30ppm时，纳米银的分散最好。 透射电子显微镜图 原子显微镜图

  14. 自由基清除能力是根据样品清除DPPH自由基的能力进行评估。(DPPH：1，1-二苯基-2-三硝基苯肼)自由基清除能力是根据样品清除DPPH自由基的能力进行评估。(DPPH：1，1-二苯基-2-三硝基苯肼) 从图中可以看到，纯PU具有一定的自由基清除能力，在其中加入15-50ppm的纳米银可以提高自由基清楚能力。且当纳米银为30ppm时最好。 在鼠皮下移植纳米复合材料形成纤维囊的厚度 在PU-Ag30ppm时纤维囊最薄，然后是PU-Ag50ppm。 PU-Ag30ppm具有最好的生物相容性和物理性质

  15. 枯草杆菌细菌粘附实验 所有的PU-Ag的细菌粘附均下降，且PU-Ag30ppm最低，然后是PU-Ag50ppm。Ag﹢可以减少细菌菌落。PU-Ag复合材料的纳米银可以直接与细菌作用，同时释放Ag类物质抑制细菌生长， PU-Ag50ppm， PU-Ag75ppm引起纳米银在表面聚合，影响纳米银的释放。

  16. 鼠的颈静脉移植 普通的静脉壁厚为43±13μm，纳米材料覆盖的导管的壁厚与普通的相似，都要比纯PU覆盖的要小。这证明两种PU的纳米复合材料在血管中有较好的生物相容性。PU-Ag30ppm和PU-Au43.5ppm可提高生物相容性减少血管阻塞。由于PU-Ag比PU-Au具有更好的防塞性且具有抑菌作用， PU-Ag更适合做心血管生物材料。

  17. 化学改性 • 物理改性法虽然简单易行，但存在着改性物质与基材结合力弱，容易从材料表面剥落的弱点。而通过化学方法改性，改性物质与聚氨酯基材之间是化学键相连，改性物质在材料表面的稳定性好，其在聚氨酯表面改性中有广泛的应用。

  18. 表面亲疏水改性Preparation, Characterization, and Properties ofFluorinated Polyurethanes • 在聚氨酯表面引入疏水性分子后，材料表面能降低，与血液各组分作用减小，呈现出较好的血液相容性。 • 用PU与HFBA（丙烯酸六氟丁酯）活性自由基聚合合成重量比为85：15、70：30、60：40、50：50的FPUs（氟化聚氨酯）。因含氟聚合物的许多优异性能，其和聚氨酯杂化不仅能提高聚氨酯的生物相容性，而且能够提高材料的生物稳定性。

  19. FPUs的机械性能 所有的FPUs都表现了良好的机械性能，尤其是断裂伸长率。 FPUs50的断裂伸长率最好，为1002.5%。一般情况下，大多数聚合物材料的拉伸强度增长会导致断裂伸长率下降，但在本实验中，交联的PUs的拉伸强度和断裂伸长率同时增加。当FPUs15时拉伸强度和断裂伸长率最小，但仍比FPUs高。应用于生物医学时可以延长寿命。

  20. 氧化稳定性 在模仿体外环境的氧化溶液（20%H2O2和0.1molCOCl2）中处理PUs和FPUs膜，在37℃下放置5周。从图中可以看到，处理后的PUs膜表面有凹槽，而FPUs表面没有，则FPUs具有氧化稳定性。

  21. CD47-dependent molecular mechanisms of blood outgrowth endothelial cell attachment on cholesterol-modified polyurethane • Masako Ueda等通过溴基化反应活化聚氨酯硬段的N-H键，然后在表面接枝胆固醇，不仅可以增加聚氨酯表面疏水性，还可以提高表面的光滑程度，从而达到增强其生物相容性的目的。

  22. 为确定胆固醇在PU表面BOEC吸附量中起的作用，用MβCD预处理细胞， MβCD对胆固醇有破坏作用。即oBOECs用10mm的MβCD培养，然后 接种在PU和PU-Chol上，30min后测定细胞吸附量。相对于PU， PU-Chol表面oBOECs吸附量增加三倍。用 MβCD处理后， PU-Chol表面细胞吸附量减少。 MβCD：甲基-β-环糊精

  23. 从图中可以观察到，在PU-Chol表面可以清楚的看到hBOECs，而在PU中hBOECs从PU表面被大量的移除。从图中可以观察到，在PU-Chol表面可以清楚的看到hBOECs，而在PU中hBOECs从PU表面被大量的移除。 胆固醇改性后的PU表面呈疏水性，与亲水性表面比具有更好的细胞保留性。接枝胆固醇后，聚氨酯表面内皮细胞的黏附增强，细胞在表面的保持能力显著提高。 Adhesion of human BOECs under high shear 高剪切下人类BOECs的吸附 37℃下层状剪切流用培养基传送，剪切保持在75dynes/c㎡，持续2小时 BOEC:血液内皮细胞 PU-Chol：胆固醇改性的PU

  24. 表面固定生物活性大分子In-Vitro Hemocompatibility Evaluation of a Thermoplastic Polyurethane Membrane with Surface-Immobilized Water-Soluble Chitosan and Heparin • 天然或合成的生物活性物质本身就具有良好的生物相容性，通过离子键合、共价键合等方法，在聚氨酯表面接枝生物活性物质，能有效改善材料的生物相容性。 • Lin等通过低温等离子体技术( LTP)将PAA（聚丙烯酸）接枝在热塑性聚氨酯( TPU)膜上以引入功能性基团，再以一种水溶壳聚糖(WSC)为“间隔臂”引入肝素( HEP)，改性后的TPU 亲水性增加，蛋白吸附明显减少，凝血时间延长，血液相容性得到改善。

  25. 在引入壳聚糖时分为两种，即低聚物壳聚糖和分子量为Mw=380kDa的壳聚糖在引入壳聚糖时分为两种，即低聚物壳聚糖和分子量为Mw=380kDa的壳聚糖

  26. ˉ 血浆蛋白质吸附量 血小板具有凝血的作用。 接枝肝素可以降低改性TPU表面血小板的粘附量，但如果只接枝壳聚糖，则血小板粘附量会增加。 接枝肝素后血小板粘附量减少是因为带负电的肝素与带负电的血小板之间的静电排斥作用引起的。 TPU经过PAA（聚丙烯酸）接枝后，引入HEP，蛋白质的吸附量下降，这是因为PAA和HEP都带有负电荷，对同样带有负电荷的蛋白质产生排斥。

  27. 凝血级联系统包括内源性凝血途径，外源性凝血途径以及交叉凝血途径。APTT、PT主要用来测定外源和内源凝血系统，FT用来测定将纤维原蛋白转化为纤维的时间。凝血级联系统包括内源性凝血途径，外源性凝血途径以及交叉凝血途径。APTT、PT主要用来测定外源和内源凝血系统，FT用来测定将纤维原蛋白转化为纤维的时间。 TPU、PAA接枝TPU、WSC接枝TPU凝血时间与人血浆相同，而TPU-H的凝血时间要长，TPU-C38-H的凝血时间更长。 TPU-C38-H的APTT、PT、FT是普通TPU的6.2倍、2.3倍、1.8倍。因此，引入HEP可以延长血液凝结时间。 APTT：激活部分凝血酶时间 PT：凝血酶原时间 FT：纤维蛋白原时间 TT：凝血酶时间 不同TPU抗凝作用

  28. Covalent Surface Heparinization Potentiates Porous Polyurethane Scaffold Vascularization • 肝素还表现出其它生物活性如抑制炎症反应和细菌繁殖等。Bezuidenhout等通过接枝共聚和胺化作用在聚氨酯表面形成约2μm 厚的肝素凝胶层，大鼠皮下植入实验表明该改性的聚氨酯可以促进血管的形成，而不会引起额外的炎症反应，这对血管移植和细胞移植将有很大的帮助。

  29. 环境扫描电镜图片 C-改性之前的PUD-改性之后的PU 从E中可以看出肝素在PU表面均匀覆盖 扫描电子显微镜图片

  30. 在鼠皮下植入PU支架和肝素化PU支架，然后通过Q-win 图像分析软件测出的数据可以看到，肝素化的PU支架上血管数量增加，总的血管区域增大，但是血管的尺寸基本不变。所以血管区域增大是由于血管数量增加引起的，而不是由于血管尺寸变化。这说明改性的聚氨酯可以促进血管的形成。

  31. 图中所示为ED-1着色后观察到的巨噬细胞和外来细胞。图中所示为ED-1着色后观察到的巨噬细胞和外来细胞。 在肝素化PU和对照组PU中，两种细胞的炎症反应基本没有区别，样品都没有细菌感染。

  32. Hemocompatibility Evaluation of Polyurethane Film with Surface-Grafted Poly(ethylene glycol) and Carboxymethyl-Chitosan • 对PU进行表面处理接枝PEG，然后将CMCS固定在其上面。由于CMCS带有负电荷，减少蛋白质吸附和血小板粘附，生物相容性提高，且具有抗凝血性。

  33. 在PU表面接枝PEG和CMCS后，蛋白质吸附量下降，由于PEG吸水性强且具有灵活的分子链，与水分子结合形成水合PEG，可以防止蛋白质吸附。CMCS上-COO-带负电荷，会与同样带负电的蛋白质产生静电排斥而进一步减少其吸附量。在PU表面接枝PEG和CMCS后，蛋白质吸附量下降，由于PEG吸水性强且具有灵活的分子链，与水分子结合形成水合PEG，可以防止蛋白质吸附。CMCS上-COO-带负电荷，会与同样带负电的蛋白质产生静电排斥而进一步减少其吸附量。 血小板粘附后，血小板中的5-羟色胺、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷释放出来，从而引起更多血小板聚集，导致血栓。 b、c中，在改性的PU表面血小板粘附减少。

  34. 表面改性后的PU其表面与血液接触时间要长，其血凝时间曲线比未改性的PU的血凝时间曲线要缓慢。表面改性后的PU其表面与血液接触时间要长，其血凝时间曲线比未改性的PU的血凝时间曲线要缓慢。

  35. 聚氨酯作为一种生物材料已经被广泛地应用于生物医学领域，但是聚氨酯的生物稳定性和相容性仍不够理想。今后，在聚氨酯表面固定生物活性物质以促进有利的生化过程，并通过控制聚氨酯表面组成、表面形态，使其表面具有合适的微相分离结构等来提高其生物相容性，将是该领域研究的热点。聚氨酯作为一种生物材料已经被广泛地应用于生物医学领域，但是聚氨酯的生物稳定性和相容性仍不够理想。今后，在聚氨酯表面固定生物活性物质以促进有利的生化过程，并通过控制聚氨酯表面组成、表面形态，使其表面具有合适的微相分离结构等来提高其生物相容性，将是该领域研究的热点。

  36. 谢谢！

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